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HNPP：检测复杂生物系统中的关键阶段

已有 427 次阅读 2026-8-8 11:52 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

HNPP：检测复杂生物系统中的关键阶段

许多复杂的生物系统经历急剧转变，其特征是从一个稳定状态快速转变为另一个不同的状态。从动力系统角度来看，复杂的生物过程通常随时间通过三个特征阶段发展（图 1A）：（i）一个稳定的前转变阶段，对干扰具有很强的抵抗力；（ii）一个临界阶段或临界点，系统变得不稳定并对变化高度敏感；（iii）一个重新稳定的后转变阶段。临界阶段标志着可逆前转变阶段的极限，而一旦系统转变为后转变阶段，产生的灾难性变化通常是不可逆的。近年来，识别复杂生物过程的临界阶段，如胚胎发育或细胞分化以及疾病进展，已成为日益突出的问题。准确识别这些关键阶段对于揭示生物过程的内在机制以及及时采取干预措施以防止灾难性事件和减轻其负面影响至关重要。例如，确定胚胎发育过程中的关键状态对于开发个体化疾病模型和评估患者特异性治疗反应至关重要。检测复杂疾病的关键阶段有助于防止进一步恶化并有效控制疾病进展。因此，检测复杂生物系统的关键阶段具有重要意义。不过，由于在转变前阶段与临界阶段之间，分子表达和表型存在相似性，再加上高维度、噪声较大的数据以及不完善的预测模型所带来的挑战。因此，准确识别复杂生物过程中的临界阶段仍然是一个艰巨的任务。

最近，动态网络生物标志物（DNB）的理论框架已经用于在生物系统状态转变之前识别关键点。基于各种类型的生物数据，包括总转录组数据和单细胞数据，已经采用了许多基于 DNB 的方法，用于各种生物学背景，例如复杂疾病进展过程中的临界状态识别、细胞分化过程中的细胞命运转变检测以及免疫检查点阻断研究。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）能够对基因单细胞分辨率的表达谱分析，为研究动态细胞过程和潜在的分子调控网络提供了前所未有的机会。近年来，已开发出几个相关的框架来模拟细胞动态，分析吸引子或细胞状态转换，并从单细胞转录组数据中推断基因调控变化。特别是，spliceJAC 利用 scRNA-seq 数据中的剪接和非剪接 mRNA 信息来推断细胞状态特异性调控网络，并识别参与细胞状态转换的潜在驱动基因。MuTrans 应用多尺度约简框架来表征细胞命运转换的随机动态，并区分稳定和转换细胞。然而，在 scRNA-seq 数据分析的背景下，大多数传统 DNB 方法的有效性可能会受到转录本水平显著扩增噪声的制约。此外，这些计算方法依赖于分子对之间（节点间相互作用）在简单网络结构中的相关性，而多体相互作用模式在许多真实复杂系统中被广泛观察到。高阶网络已被证明能够捕获多体相互作用，并更有效地揭示驱动复杂系统动力学的潜在机制。基于高阶结构的方法已被应用于广泛的生物问题，包括流行病建模、基因-药物调控模块识别、细胞聚类、伪时间轨迹推断和细胞间通讯分析。将传统的成对交互信息而且高阶协作结构适当整合到早期预警框架中，有利于提高在复杂系统中检测临界转变或分岔点的稳定性和信息量。因此，迫切需要设计专门针对高维单细胞数据的新型基于网络的更高阶方法，以促进对复杂生物系统的临界相的准确检测以及关键信号分子的识别。

最近，从高阶相互作用的视角出发，Zhong等人提出了一种新颖且通用的框架，称为基于高阶网络的个性化 PageRank（HNPP），用于从单细胞数据中检测复杂生物过程的关键阶段或关键转变点。具体而言，可以使用拓扑数据分析（TDA）（图 1B）构建单纯复形，这是一种将拓扑学与数据分析相结合的技术，用于有效地从高维、复杂和非线性数据集中提取结构特征。作为从成对相互作用扩展到多体相互作用的一种延伸。单纯复形为建模高阶动力学提供了一个统一的数学框架，不仅捕捉了组合特征，还捕捉了高阶网络的基本拓扑和几何属性。此外，基于高阶（单纯复形）结构，重建了特定时间的网络或图。此后，通过改进的个性化 PageRank 模型计算每个节点/基因的局部 HNPP（图 1B）。与传统的 DNB 算法不同，所提出的方法利用局部 HNPP 分数来表征网络的临界特性，而不是表达水平波动，从而提供更可靠的网络动态量化。复杂生物系统的临界阶段或临界点可以通过 HNPP 分数的显著增加来识别，这得益于其能够捕获单纯复形网络中高阶相互作用的动态变化。为了展示 HNPP 的可靠性和有效性，通过数值模拟和六个不同的真实世界单细胞数据集进行了验证，这些数据集包括胚胎发育过程中的成纤维细胞到神经元的重编程、人类胚胎干细胞分化为内胚层细胞、内细胞团到内胚层细胞的转变以及人类视网膜色素上皮发育，以及与复杂疾病相关的现象，如肺癌的厄洛替尼耐药性和肝癌的 T 细胞耗竭。结果表明，所提出的 HNPP 能够有效地识别不同生物过程中的关键阶段，并从单细胞数据中发现关键的信号分子。此外，它在捕捉生物系统的关键信号方面，比其他关键过渡检测方法实现了更好的性能。此外，通过对接收信号分子进行功能分析，进一步验证了 HNPP 的有效性（图 1C）。总体而言，本文介绍了一种专为单细胞数据设计的全新计算方法，能够在更高阶网络的框架内动态追踪生物系统。

图1 用于检测复杂生物系统中关键阶段的 HNPP 方法的概述图。(A) 通常，动态复杂的生物过程通过三个特征状态进行：(i) 稳定的过渡前阶段，具有很强的抗干扰能力；(ii) 不稳定且敏感的临界阶段或临界点；(iii) 重新稳定的过渡后阶段。(B) 该时间特异性图谱源自高阶单纯复形网络，随后使用改进的个性化 PageRank 算法计算每个节点或基因的局部 HNPP 分数。(C) HNPP 被用于进行以下主要分析：检测复杂生物系统中的临界阶段、信号分子的功能分析以及探索潜在的分子调控信号通路

参考文献

[1] Zhong, J., Gu, X., Ding, D., Wei, Q., Niu, B., Tao, T., Chen, P., & Liu, R. (2026). HNPP: Higher-order network-based personalized PageRank for detecting critical phase in complex biological systems. PLoS Computational Biology, 22(7), e1014475. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1014475

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

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5. EMT标记物数据库：EMTome

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7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC