GLP‑1类药物为什么能治疗药物滥用？

GLP‑1类药物的作用或许不止抑制食欲，它还会作用于外侧隔区——这一脑区负责整合记忆、奖赏与动机.

一处与记忆、奖赏相关的脑区，或许能够解释GLP‑1药物为何可以降低渴求感。

对很多人来说，只要脑海中浮现多汁汉堡或是冰啤酒的画面，就足以勾起欲望，促使自己付诸行动。

这种心理意象与行为之间的联系具备重要生理意义：驱使人类主动获取食物、饮水以及其他生存必需物质。

但这套系统也会出现功能紊乱。当奖赏相关的提示信号变得难以抗拒，就会诱发物质过度使用障碍，包括会引发肥胖的暴饮暴食、酒精滥用等。

数十年来，科学家一直在研究这一关联。早在上世纪70年代，就有研究发现，生动的心理意象与药物滥用之间存在联系。

弄清渴求如何转化为实际摄入行为，是成瘾神经科学领域的核心难题。长久以来，该过程一直难以精准定位。如今，新一代减重药物为科学家提供了强大的研究工具。

这类药物包括奥森匹克（Ozempic）与维格维（Wegovy），可以模拟人体内GLP‑1激素。它们能够促进胰岛素分泌、延缓消化、增强饱腹感。这类药物统称为GLP‑1受体激动剂，最初是为治疗2型糖尿病研发，用于调控血糖。

服用该类药物的患者往往体重也会大幅下降，部分人的减重效果接近减重手术所能达到的水平。

但还有一个较少被报道的效应：人体研究显示，GLP‑1受体激动剂可以减少酒精摄入；临床前动物实验表明，这类药物同样能降低可卡因、苯丙胺、阿片类物质以及尼古丁的使用。

这类药物正在重塑人类对大脑奖赏系统的认知，也有望为肥胖、酒精依赖以及其他物质成瘾开辟新治疗方案。

大脑如何调控奖赏刺激

我们对大脑的“奖赏回路”已有较为充分的认知，该回路涉及能够分泌神经递质多巴胺的多个脑区。

腹侧被盖区（VTA）与伏隔核（NAc）这两处脑区，数十年来一直是奖赏机制的研究重点，自然也被视作GLP‑1在大脑内发挥作用的候选靶点。但这两个脑区的GLP‑1受体密度很低，不太可能是直接作用位点。

因此，想要理解GLP‑1药物抑制物质摄入的效应，我们必须把目光投向其他脑区。

在多巴胺分泌脑区的上游，有一处叫做外侧隔区的脑结构。历史上的研究就发现该脑区参与情绪调节。

早在1953年，美国行为学研究先驱约瑟夫·布雷迪与瓦勒·诺塔就提出了“隔区暴怒”这一概念：动物外侧隔区受损后攻击性会增强，而直接刺激该脑区则可以降低攻击性。

近年更多研究表明，外侧隔区处于神经连接网络的核心位置，刷新了人们对它功能的理解。

外侧隔区与下丘脑的交互，很可能是“隔区暴怒”现象的成因；除此之外，外侧隔区还和大量功能各异的脑区存在连接。

大脑的奖赏调控中枢

外侧隔区的主要输入信号大多来自海马体。

海马体以形成长时“情景记忆”而闻名。著名的海马体损伤病例——亨利·莫莱森（HM患者），在癫痫手术后无法形成新记忆，几乎活在永恒的当下，没有新的过往记忆。

海马体内还存在独特的“位置细胞”：这类神经元会在人脑海中思考自身所处空间位置时激活；最新研究表明，它也会对时间信息产生响应。

这套“我身在何处、身处何时”的信息会传递至外侧隔区。近期关键研究发现，外侧隔区同样存在位置细胞，但这类细胞会强烈响应奖赏信号。相当于在海马体传来的“何时何地”信息之上，叠加了“这个地方有什么有益的奖赏”这一层信息。

关键在于，外侧隔区会把整合后的信息传递给我们熟知的、分泌多巴胺的奖赏相关脑区。

神经科学家现在认为：外侧隔区负责让我们在脑中感知、思考奖赏，也就是我们对奖赏的主观意识；同时它与大脑奖赏系统中生成多巴胺的神经单元通信，让我们产生愉悦感受。

还有一点证据，让研究者推测外侧隔区就是GLP‑1受体激动剂发挥抑制摄入效应的核心靶点：该脑区分布着极高密度的GLP‑1受体。

越来越多研究佐证该机制：已有小鼠实验证实，直接在外侧隔区激活GLP‑1信号，能够减少进食；今年早些时候另一项研究证实，该方式同样可以减少酒精摄入。

我所在实验室今年的研究也发现，GLP‑1药物可以改变外侧隔区内的一类神经活动，削弱该脑区和其他脑区之间的信号传递效率。

上述研究结果改写了人类对大脑奖赏处理机制的理解，也让外侧隔区成为研究欲望渴求的核心靶点。

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