AIDD无疑是当下“最靓的仔”，不仅（顶刊）论文发表不少，而且各种科技新闻和自媒体也推波助澜，包括做AIDD的公司上市、相关产品被高价收购云云。不断出现的新闻和科研成果，甚至引起了科学界很多人的AI焦虑。虽然AI的“入侵”不限于科技领域，但科技无疑是深受AI影响的领域。

不过，要探讨上述问题，特别是AI在药物研发领域中的贡献与局限，首先得干一件事，明白AIDD究竟是什么？所谓“名不正则言不顺”，这是数千年前老祖宗的智慧，至今仍然闪耀着光芒。

AIDD的AI无争议，所谓人工智能；而DD则可以是Drug Discovery，也可以是Drug Design----前者更宽泛，而后者更聚焦。那么AIDD究竟在干些什么，而且应该更聚焦什么？

毫无疑问，后者比较容易实现，也是现实当中最常见的科研成果出现的地方。在这个意义上，AIDD大概可认为是2.0版的CADD（Computer-Aided Drug Design）。CADD说来话长，80年代起步，到我读研（博）时代的1993-1997年，CADD正是新兴前沿学科。北大有位从事物理化学的院士的弟子，曾经做蛋白的de novo design（好像是诺奖得主David Baker在做的领域），后来转战CADD，也是大牛之一。我的研究生同学硕士阶段做药化，后来博士阶段跟着这位当时的后起之秀、年轻才俊做CADD有关的工作。曾任我所合成室主任的郭老师在Hansch实验室访学过，在国内率先开展QSAR并很早认识到CADD的价值，在30年前发表了JMC文章（当时国内能发JMC的凤毛麟角，和现在常常见到不同）。他比较出色的弟子当中，有的在国外完成博后之后去了顶尖美国药物公司，近年就任某biopharm的VP级别岗位；有的在国内知名科研机构从事VS（虚拟筛选，但不限于VS）的PI，估计一定会涉足AIDD。

说了一些科学八卦，再回到正题：AIDD。当初CADD我学过一点基础知识，这也让我在做药化的过程中，偏好理性设计而非依靠蛮力的结构修饰策略。开始自己的能力不足，靠学生更不行，所以主要通过与外界合作完成；直到大约十年后，自己一名出色的助手（我的博士生毕业留组）在FXR课题中完成了两大类骨架的模拟与设计，并促成了这两类配体最终都得以达到10^-8~10^-9M水平，其中一种骨架的代表分子已经准备进行临床前开发，另一种则正在通过PK优化向PCC推进。组内实践的过程，也包括2015-16年赴北卡访学期间，我跟着隔壁实验室的QSAR大牛助手学习了一点CADD（但可惜并非我期望的以Docking为底层的技术类别），但主要还是靠自己（和那名助手）摸索。在这个过程中我也学到了一些东西，全面的比如CADD的能力及其局限，技术上则有整体流程怎么走，以及更细节但也很重要的，例如共晶结构、参数的选择对结果的影响，local maxima和global maxima的区别，还有进一步关于动态过程的认知和实践（这也是为何在CADD中MD越来越受重视）。AIDD作为CADD 2.0，在我看来主要有两点大幅提升或者说革命性的变化：一是alphaFold为代表的蛋白结构的构建技术的引入。过去叫同源模建，在没有实验结构时建立的蛋白及其复合物作为CADD的起点。二是更加fancy的部分，也是让碳基生物产生焦虑的部分，就是AI自己操作整个流程，较少甚至完全不需要人工干预（尽管能做到什么程度还有争议）。其他如力场选择及打分函数等方面也有革新，但还达不到革命的程度。

如果把AIDD视作AI辅助的药物发现及优化—其实也可以说是AIDD在CADD之外的另一类功能或是包含了CADD的功能—那么有两点我认为非常重要：一是发现，这有赖于VS的效率提升（包括多配体对多靶点的VS，以及成本的降低—因为这样的VS以及AI自己的决策过程将极大地增加计算成本）。二是优化，特别除药效（更准确地说是结合。据我所知产生的药效还不能直接模拟出来，而只能是基于现实世界数据之上的拟合）之外的配体分子性质优化，也就是ADMET。这部分内容与药效不同，很大程度上还停留在试错水准，因而理性提升其性能以出现良好的PCC就是要追求的目标。更加fancy的目标则是设计临床试验甚至预期临床结果，但目前AIDD肯定达不到这种水准，连入门都算不上，因为人体系统实在太复杂了（如果不久之后突然出现了这方面的突破，就算打脸了；不过即便如此我也不在意，因为自己本来就没有那么高的水准嘛！）。

6月份参加的EFMC-ACSMEDI会议上（近期本人公众号上多个ppt分享都来源于此），AIDD也是议程之一。我听到了MNC（跨国药企）以及中小型企业在此领域的一些工作，并在微信公众号分享了讲座内容。由于照片上传困难，量又比较大，就不转贴到这里，只把文字部分转贴到这里，感兴趣的人请去访问公众号。

讲座分享：从药企的计算平台进化到AIDD的真实历史中观察其进化

以三个来自药企/biotech的演讲为例，并尝试对各家的计算平台到AIDD的进化史，以及AIDD的全貌加以粗浅的分析。

第一个演讲来自诺华的科学家，通过几个真实案例解读他们在计算领域的探索历程。该公司2002年起建立蛋白酶平台（当时的激酶抑制剂还是前沿和难解的课题，主要是靶向ATP位点难以获得选择性）。到2008-10年用自有的QSAR平台优化反相关的性质，包括试图优化渗透性与hERG也就是心脏毒性之间的平衡；鉴别七次穿膜（7TM）GPCR的PAM，并理性优化源于HTS的分子的药效。2021-22年建立的本地机器学习（ML）模型，研究了GPCR为靶的分子的暴露量，降低亲脂性以减少消除，最终获得理想的候选物。近几年则是AI工作流的建立与运用，包括以虚筛（VS）和理性药物设计为核心的药效优化，调节理化性质以优化ADMET，从中发现关键性优化参数（KOP）。溶解性与穿越BBB入脑的理化性质有关联，可在结构变化时同时优化，而且这一点在辉瑞自己提出的MPO规则中也得到正是（一种与Ro5类似的成药性规则）。总之，通过ML进行PK性能优化在业界也是一种普遍接受的做法，只是各家有各家的“独门兵器”。

由于加入了ppt，要是三个讲座一口气贴上来，每篇博文太长。所以分成三次贴出。

讲座分享：从药企的计算平台进化到AIDD的真实历史中观察其进化（续1）

第二个讲座更有意思的地方，是竟然有两名演讲者同时出现在台上！这是我第一次见到这种交流方式。不过细想也可以理解：这两位演讲人，一名是药理一名是药化学者，来自Roche，谁熟悉的部分谁来讲，很有意思的做法。他们的题目很聚焦：就是选择性SIK2/3激酶抑制剂的发现与结构优化。很正常的药物研究流程，大家自己学习。有几点值得标记：（1）iterative screening也就是重复筛选的应用。过去HTS一般都是一次筛选（当然会用复孔消除实验误差），初筛后用secondary screening或counterscreeing等技术手段排除假阳性、假阴性，缩小hit的范围并提高可信度。Roche在实践中比较了用HTS和重复筛选两种方法，得出的结论是后者优于前者。（2）HTS得到的hit与同源模建所建立的激酶结构模型进行对接等研究，以及比较模拟和X-衍射结构（模拟很容易进行动力学研究，但结构的可信度明显不如实验方法），设计/优化提高选择性的抑制剂，从而把真实和虚拟两套技术整合在一起。其实这一点从方法学上并没有什么特别，我们自己也会这么做，只是具体技术运用上还不够成熟。还有，我们的hit不是HTS所得，因为一个课题组没那么壕，都是低通量顶多是中等通量得到的hits。（3）系列理化参数用于预测ADMET性质是通行做法（前面说过），而Roche采用的技术是神经网络。如同最后总结中所述：Predicting in vivo efficacy and PK properties remain difficult。

第三个报告则是来自一个规模较小的、成立于2021年的初创公司的演讲。敬请期待。

讲座分享：从药企的计算平台进化到AIDD的真实历史中观察其进化（续2）

第三个报告来自于一家名为Isomorphic的公司，不是传统药企，规模肯定也不能和上面两家MNC相比，而是专做AI制药（就是计算为主甚至是唯一技术手段）的新贵。此报告介绍的是IsoDDE技术平台以及在分子胶研发中的应用。在alphaFold2之前，同源模建无法“无中生有”，但此后则可以做到，这个技术平台就是因此而建立PPI并分析其互作中的关键位点，为分子胶的研究提供思路。

具体大家自己阅读吧。

注：本文首发于2026.7.7，7.11，7.12，7.13的微信公众号“分子间的斗争”

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