代谢典藏 | Nature Metabolism 综述：脂肪：衰老的“发令枪”

初稿 | 吴世林 

校对 | 陈芳芳 胡敏

小编注 | 胡敏 陈芳芳

排版 | 吴世林 

编辑 | 孟美瑶

摘要

衰老是一种由内源性和外源性因素共同调节的保守生物学过程，会导致预期寿命发生变化。在人类中，衰老的特征表现为心血管代谢疾病、2型糖尿病以及与免疫监视功能障碍相关疾病的患病率显著增加。在衰老过程中，脂肪组织表现出物种保守的时序性变化，包括从外周脂肪库向内脏脂肪库的重新分布、产热能力的丧失以及骨髓内的扩张。脂肪组织不仅存在于特定的脂肪库中，还广泛分布于多种器官和组织内，与各类特化细胞紧密相邻。因此，脂肪细胞通过其强大的内分泌特性，能够调节全身各组织和器官的功能。除了脂肪细胞，脂肪组织中的多能祖细胞/干细胞在维持和修复终生组织方面也发挥着关键作用。因此，脂肪组织可能是生物体衰老以及与年龄相关疾病的一个核心驱动因素。本文回顾了脂肪组织在衰老过程中的特征变化，并探讨了这些变化影响全身代谢、免疫功能及寿命的潜在机制。本文还探讨了脂肪组织靶向疗法在减轻与衰老相关疾病负担方面的潜力。

背景介绍

衰老是一个影响所有生物组织和器官功能的过程，最终将导致预期寿命的变化。不同物种具有特征性的预期寿命，这表明衰老背后存在由基因决定的调控机制。事实上，人类寿命差异的20%至30%可归因于遗传因素。衰老在多重复杂层面上均有体现。在细胞水平上，累积的DNA损伤和线粒体功能受损等因素决定了细胞和单细胞生物体的寿命。在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）等物种中，发育过程中建立的细胞补体在生物体死亡前保持不变，时间对所有细胞的影响是非均匀的，衰老受到涉及全身能量利用的细胞间信号机制的强烈调节。在更复杂的物种中，干细胞和祖细胞可以通过替换受损细胞来减轻衰老的后果，从而影响寿命。

各种新兴的实验方法正为哺乳动物衰老机制的研究提供新的见解。这些研究包括建立特征明确的老年小鼠群体，结合与年龄相关的表型鉴定及遗传学分析。其他研究则利用批量转录组学（bulk transcriptomics）、单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）和单核转录组学（single-nucleus transcriptomics）来全面表征衰老组织的细胞组成，并已应用于小鼠和人类研究中。为了区分细胞内在和非内在衰老机制，最近将异时异种共生（heterochronic parabiosis）（小编注：异体共生技术，用于研究衰老的系统性调节。它通过外科手术将两只不同年龄（通常是年轻和年老）的动物（如小鼠）的循环系统连接起来，使它们共享血液和体液，从而研究年龄相关的系统性因素对组织、器官和整体健康的影响。在这种模型中，衰老与年轻个体受各种血源性因子的影响表现出年轻化或衰老化的趋势，可用于揭示血源性因子在生物体系统性衰老中所起到的关键性作用。）与单细胞分辨率下的多组织分析相结合，发现脂肪组织对年龄相关扰动的显著反应。例如，广泛的免疫细胞激活作为衰老的一个保守标志，在白色脂肪库中尤为明显，并且最早被检测到。此外，异时异种共生实验发现脂肪组织祖细胞是对衰老和衰老环境反应最敏感的细胞之一。这些发现表明，脂肪组织在介导与衰老相关的全身变化和调节衰老相关疾病风险方面起着关键作用。

与衰老相关的全身性衰退可能由脂肪组织通过多种机制介导：脂肪细胞是强大的内分泌细胞，分泌多种生物活性肽和细胞外囊泡。通过这些分泌产物，脂肪细胞可以对邻近组织和器官功能产生深远的影响，影响衰老和长寿。最近的研究揭示了不同类型的脂肪细胞，具有独特的分泌组，从而对特定depot附近的细胞产生潜在影响。此外，脂肪组织含有多种多能祖细胞，多能祖细胞支持组织的发育和修复，并可能在一生中影响组织功能。

衰老中脂肪组织的共性变化

脂肪组织在哺乳动物中起着至关重要的作用，因为脂肪组织的缺失会导致早期死亡。脂肪组织定位在特定的库中，但也广泛分布在整个组织和器官中，从而将脂肪细胞直接定位在多种细胞类型附近。

sWAT

皮下白色脂肪组织（sWAT）位于皮肤真皮层之下。sWAT专门用于以甘油三酯和脂肪酸的形式储存和释放能量，这是由白色脂肪细胞中的大而特殊的脂滴介导的。这些特殊的液滴可以占据细胞体积的90%以上，并有效地将脂质从细胞质中隔离出来。作为对禁食的反应，甘油三酯被水解，脂肪酸从液滴中释放到循环中，提供全身能量来源。脂滴的特殊、大存储容量使sWAT成为脂肪的有效储存库。因此，sWAT功能的衰竭会导致高循环水平的脂质，这些脂质会积聚在非脂肪细胞中，导致脂肪毒性和胰岛素抵抗。除了储存和释放脂肪酸的能力外，白色脂肪细胞还分泌脂肪因子，控制食物的摄入和利用。例如，瘦素对中枢神经系统的作用控制饱腹感，脂联素和瘦素控制外周组织的脂质利用。通过这种内分泌功能，脂肪细胞在调节全身能量平衡中起着关键作用。

衰老导致sWAT体积逐渐下降，从而导致脂质储存能力下降，这可能受到男性和女性二元性激素变化的不同影响。在多个物种中，包括小鼠、狗、猫和非人灵长类动物，观察到皮下脂肪随年龄增长而减少。即使在缺乏专门脂肪细胞的物种中，如果蝇，老年野生型果蝇头部和腹部脂肪体（fat bodies）中的脂肪分布质量也会逐渐减少（图1）。sWAT脂质储存能力的损害导致全身其他细胞代谢脂质的压力增加，从而影响氧化还原和能量平衡，这可能会导致细胞衰老。除了在脂肪储存中的重要作用外，sWAT库的大小和功能还会影响脂联素和瘦素等脂肪因子的循环水平。循环脂联素已被证明与人类寿命有关，并直接影响小鼠的寿命。

vAT

内脏脂肪组织（vAT）位于腹膜腔（peritoneal cavity）内，在包括网膜（omentum）、肠系膜（mesenteric）和性腺（gonadal）区域在内的离散库中。vAT的生理作用不同于sWAT，因为vAT似乎起着保护作用，含有一系列先天性和适应性免疫细胞，在免疫监测中起着直接作用。与sWAT相比，vAT的脂肪细胞具有不同的特性，包括儿茶酚胺激活的脂肪分解率更高且对胰岛素的抑制具有抗性，以及富含参与能量代谢的蛋白质的明显不同的蛋白质组。

肥胖和衰老对vAT有类似的影响，其特征是浸润和驻留免疫细胞的数量和性质变化，这些细胞向促炎表型转变。vAT中的脂肪细胞肥大和免疫细胞积聚与胰岛素抵抗的关系比sWAT密切得多，vAT的扩张是2型糖尿病、心血管疾病、中风和代谢综合征等年龄相关疾病的主要危险因素。对年轻和老年小鼠vAT的脂肪细胞、基质祖细胞和免疫细胞的分析表明，与脂肪细胞不同，免疫和基质祖细胞是促进与年龄相关的脂肪组织炎症的促炎介质的主要来源。然而，衰老的脂肪细胞可能通过分泌Wnt配体等因素影响免疫细胞发育，从而导致炎症。在多个物种中，vAT库大小的衰老相关变化和炎症状态的产生已得到证实（图1)。

棕色和米色脂肪

脂肪组织的第二个众所周知的作用是体温调节，它通过非震颤产热在维持体温方面起着关键作用。非寒战性产热主要由棕色或米色脂肪细胞介导，这些脂肪细胞由线粒体解偶联蛋白1（UCP1）的表达所定义。UCP1的激活加速了电子传输，导致热量产生。主要由棕色脂肪组织（BAT）组成的脂肪库存在于小鼠和人类新生儿的肩胛间区。米色脂肪细胞显示出棕色脂肪细胞的关键特征，包括UCP1的表达、多房脂滴和丰富的线粒体，但它们散布在人类锁骨上（supraclavicular）、肾上（suprarenal）和主动脉旁间隙（para-aortic space）的白色脂肪细胞中，主要分布在小鼠的腹股沟皮下储库中。

在冷暴露期间，通过18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）测量人体产热脂肪组织的量，这是一种功能性读数，可以反映产热脂肪细胞数量、现有脂肪细胞活性或两者的变化。FDG-PET研究表明，老年人的产热脂肪活性减少。在热中性条件下的分析揭示了性别依赖性和肥胖依赖性效应，其中与女性相比，衰老男性的产热脂肪组织下降速度更快。在一项针对52487名患者的FDG-PET扫描的大型回顾性研究中，棕色脂肪含量随年龄的增长而降低，其丰度与较低的心脏代谢性疾病（cardiometabolic diseases）患病率和2型糖尿病的发病率有关。在小鼠、大鼠、狗和兔子中，衰老与棕色和米色脂肪细胞丰度减少以及产热脂肪组织减少有关。在非人类灵长类动物中检测到了产热脂肪组织，并且在患有糖尿病的动物中显示出减少的趋势，但尚未对非人灵长类动物产热脂肪的衰老效应进行系统研究。因此，产热脂肪组织的减少或退化在物种之间似乎高度保守，并与衰老相关病理的出现有关（图1）。

BMAT

出生后，造血（haematopoiesis）发生在骨髓中，在骨小梁（bony trabeculae）支撑的高度血管化的血窦区域（highly vascularized sinusoidal regions）内。脂肪细胞在出生后开始出现在这些区域，并且随着年龄的增长，脂肪细胞在骨髓体积中所占的比例会越来越大。骨髓脂肪组织（BMAT）的衰老相关扩张发生在多种物种中，包括人类、兔子、小鼠和大鼠（图1）。

骨髓脂肪细胞在形态和转录组结构上与其他类型的白色脂肪细胞不同，骨髓脂肪细胞的亚型可以通过脂质组成来区分。调节性BMAT代表对全身代谢变化反应更灵敏的脂肪细胞，富含不饱和脂质，主要位于骨性骨骺（bony epiphysis）附近。组成型BMAT对全身代谢变化的反应较弱，富含饱和脂质，主要位于远端骨骼的骨髓骨干（diaphysis）。

从骨髓中分离和培养脂肪细胞很困难，使得专门探索BMAT扩增在衰老过程中的作用具有挑战性。几种靶向骨髓脂肪细胞的转基因小鼠模型表明，它们在介导与衰老相关的骨稳态、造血和免疫变化方面具有潜在作用。这些模型的特异性是由谱系启动子赋予的，这些启动子可能不完全局限于BMAT，需要实施进一步的补充研究方法。BMAT扩增与骨髓功能年龄相关变化之间高度物种保守的关联使其成为继续研究的重要领域。

其他脂肪组织

除了存在于皮下、内脏和骨髓库中外，脂肪组织还广泛分布在其他器官和组织中，包括神经束鞘内（perineural sheaths）、主要血管周围、以及直接靠近心脏等器官。随着年龄的增长，脂肪细胞在人类、非人类灵长类动物、小鼠和猪的横纹肌和心肌中出现（图1）。在受伤后的骨骼肌、心肌和其他部位发现脂肪细胞的口袋（Pockets of adipocytes）。随着年龄的增长和损伤，导致非脂肪库中脂肪细胞形成的机制，以及脂肪组织在这些部位中的作用，在很大程度上是未知的。这种反应可能构成一种保护机制，例如，以确保局部能量的可用性，或者可能是一种损害组织功能的不良适应过程（maladaptive process）。为了回答这些问题，有必要进一步探索大型脂肪库外脂肪细胞的作用。

除了形成异位脂肪细胞外，衰老还会导致非脂肪细胞中的脂质积累，甚至发生在将脂肪储存在非脂肪细胞的物种中，如果蝇的脂肪体和秀丽隐杆线虫的肠道（图1）。

图1 | 衰老对人体脂肪组织的影响，以及已知存在相似变化的物种

（多种物种在衰老过程中均出现脂肪组织储存库的分布或脂质储存库的大小发生变化。在人类、小鼠、兔子和狗身上均观察到棕色脂肪/米色脂肪减少；在人类、非人灵长类动物、小鼠、猪以及果蝇和线虫体内均出现脂肪组织外脂质沉积增加；在人类、小鼠、猫、犬、非人灵长类动物及大鼠体内均观察到皮下脂肪组织减少；在人类、兔、大鼠和小鼠体内存在骨髓脂肪组织增加现象；在人类、犬、非人灵长类动物、大鼠和小鼠体内均观察到内脏脂肪增加趋势。）

衰老脂肪组织的细胞特征

成熟脂肪细胞占脂肪组织不到50%，免疫细胞、血管和淋巴管内皮细胞以及多能间充质干/祖细胞占脂肪组织内细胞的50%以上。脂肪组织间充质干细胞不仅可分化并替代脂肪细胞，也可沿成骨或成软骨分化，因此衰老中脂肪组织祖细胞功能受损可导致组织修复受损。脂肪组织中渗透的免疫细胞和内皮细胞可能是与衰老相关的全身性轻度促炎表型的基础，因此可能影响组织修复和免疫稳态（图2）。

图2 | 脂肪组织细胞组成随衰老发生的变化

（细胞层面的变化，主要表现为脂肪细胞肥大、纤维化增强、神经血管网络减少、免疫细胞浸润增加以及衰老细胞标志物的出现，这是衰老脂肪组织中的常见特征。）

脂肪细胞

脂肪库可以通过脂肪细胞数量的增加（增生）或通过每个脂肪细胞大小的增加（肥大）而膨胀或收缩。后一种特性是显著的，因为脂肪细胞的直径范围可以从小于20μm到300μm，对应于每个细胞的脂质储存能力差异超过1000倍。平均脂肪细胞大小随着年龄的增长而持续增加；在人类中，脂肪细胞的周转异常缓慢，这表明长寿细胞随着年龄的增长会继续增加其储存能力。在包括大鼠、鱼、小鼠和猴子在内的多种物种中，观察到白色脂肪组织（WAT）和BAT中的脂肪细胞随着年龄的增长而增大。肥大的BAT脂肪细胞也失去了多房特征，在小鼠衰老过程中变得更像单房白色脂肪细胞。脂肪细胞大小与胰岛素抵抗受损有关，与大脂肪细胞是由肥胖饮食还是衰老产生无关。

祖细胞

在发育过程中和一生中，新脂肪细胞的形成取决于脂肪组织中间充质祖细胞（也称为脂肪组织干细胞或基质祖细胞）的存在，以及它们进入脂肪生成轨迹的能力（adipogenic trajectory）。根据推测，增生所需的祖细胞增殖和/或分化的下降会导致衰老相关的脂肪细胞肥大。研究衰老对脂肪组织祖细胞影响的研究得出了不同的结果。例如，大鼠脂肪组织的前脂肪细胞的数量没有发生伴随年龄的变化，同样，在一些研究中，人脂肪组织来源的间充质祖细胞的数量不受年龄的影响。在其他研究中，仅在皮下细胞中观察到年龄依赖性增殖下降，而在网膜脂肪组织中没有观察到，而在其他报告中，在两者中都观察到。测量祖细胞增殖能力的结果不一致可能是由于物种和库特异性差异造成的。然而，即使在增殖潜力似乎没有改变的研究中，衰老也会影响脂肪组织来源的祖细胞进行成骨分化的能力，这种改变可能影响生理。与年龄相关的祖细胞分化障碍有关的机制包括CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的减少，见于老年大鼠和非人灵长类动物的WAT。

最近，通过应用单细胞和单核RNA测序，对脂肪组织内细胞的转录组进行了全面分析。这些研究为衰老对脂肪组织祖细胞的影响提供了重要的新见解，但一些结果并不一致。例如，在其他研究中没有观察到衰老依赖性的表达Lgals3和其他炎症基因的细胞出现。在最近对多个人类RNA-seq、单核RNA-seq和空间转录组数据集（包括整个生命周期的个体）的荟萃分析中，年龄与任何特定祖细胞类型的出现或消失无关。然而，研究衰老和异时异种共生效应的小鼠研究发现，脂肪组织的祖细胞（在相关文献中称为基质祖细胞stromal progenitor cells）是随年龄变化出现最多差异表达基因的组织之一（图3a）。

图3 | 基质祖细胞基因表达随年龄增长发生的变化

（a–c，通过比较年轻与年老小鼠（a）或通过异体共生共享相同循环系统的年轻（b）与年老（c）小鼠多组织基质细胞中差异表达基因（DEGs）的数量，可证实脂肪组织（AT）前体基质祖细胞对衰老的敏感性。图表显示了来自x轴所示组织的基质（祖细胞）中DEGs数量的变化：年轻与年老小鼠（衰老）（a）、年轻小鼠与年老小鼠异体共生（加速衰老）（b）、年老小鼠与年轻小鼠异体共生（返老还童）（c）。绘制数据源自文献。Y：年轻小鼠；A：年老小鼠；IA：年老小鼠组织配对年老小鼠；IY：年轻小鼠组织配对年轻小鼠；HY：年轻小鼠组织配对年老小鼠；HA：年老小鼠组织配对年轻小鼠。Sk.：骨骼组织。）

此外，基质祖细胞对衰老环境的反应比其他组织的基质祖细胞更强烈：与其他组织相比，与老年小鼠共生的年轻小鼠脂肪组织的基质干细胞显示出最多的差异表达基因（加速衰老表型；图3b），与年轻小鼠共生的老年小鼠脂肪组织基质祖细胞显示出强烈的反应（再生表型；图3c）。虽然老年和年轻小鼠之间的共生关系很复杂，细胞反应可能不仅反映了衰老的影响，但这些结果表明，脂肪组织的祖细胞对环境扰动高度敏感。

对皮下脂肪组织的基质祖细胞、内皮细胞和巨噬细胞中与衰老相关的基因表达变化进行更精细的分析，揭示了总体趋势和细胞特异性行为（图4a，b）。在可重复检测到的相似数量的基因中（分别在基质祖细胞、内皮细胞和巨噬细胞群中检测到11466、10829和10289个），相比于内皮细胞（10个由衰老上调，75个由衰老下调）或巨噬细胞（121个由衰老调高，174个由衰老调低），基质祖细胞群在4个月至24个月龄之间有更多的显著差异（调整后的P值<0.05，倍数变化>2或<0.5）（1393个因衰老上调，599个因衰老下调）。在基质祖细胞中，随着年龄的增长而上调的基因与脂质合成有关，这可能反映了对脂肪细胞谱系的定向分化（commitment）增强。在内皮细胞中，少数与年龄相关的上调基因包括与胆固醇转运有关的小窝蛋白成分。在巨噬细胞中，年龄上调的基因与微生物反应性、吞噬作用和细胞粘附有关。衰老下调的过程有更多的共同点：在所有三种细胞类型中，随着衰老而减少的基因与mRNA翻译有关，受影响最大的基因是编码线粒体转移RNA合酶的Lars2。其他过程显示出更多的细胞选择性，例如，与细胞外基质结构相关的基因以及可能控制脂肪组织神经支配和血管化的基因在基质祖细胞中因衰老而减少，而与线粒体能量产生相关的基因在内皮细胞和巨噬细胞中减少。因此，单细胞研究可以为衰老影响脂肪组织特定细胞、进而影响组织稳态和全身代谢健康的潜在机制提供线索。

图4 | 年轻与衰老脂肪组织的差异基因表达分析

（a,与年轻小鼠相比，老年小鼠脂肪组织基质/祖细胞与内皮细胞和巨噬细胞相比，存在更多差异表达基因。b,差异表达基因与特定生物学通路相关。所有细胞类型中均可见与蛋白质翻译相关的基因表达下降。在基质/祖细胞中，衰老会导致与脂质代谢过程相关的基因表达增强，而细胞外基质组织相关的基因表达降低。在内皮细胞中，衰老导致胆固醇结合和离子通道活性增强，同时线粒体电子传递功能减弱。在巨噬细胞中，衰老促进抗原刺激响应与吞噬作用相关基因的表达，而应激反应及线粒体功能相关基因则呈下降趋势。图中绘制了基因本体论生物学过程中，在指定细胞类型中随年龄增长而上调（红色/粉色条）或下调（黄色/浅黄色条）的富集基因。）

最近，单细胞RNA-seq研究通过体外分析人类脂肪组织祖细胞的发育轨迹，提供了对可能影响脂肪组织祖细胞复制和分化能力的潜在机制的见解。我们和其他人发现了分化刺激诱导的独特分叉轨迹（bifurcating trajectory），其中一条臂发生脂肪生成，而另一条臂则经历向特定干细胞命运的过渡（结构Wnt调节的脂肪组织细胞（SWAT，structural Wnt-regulated adipose tissue cells）），其特征是结构蛋白的表达，可以恢复增殖能力和多能性。这种命运是由典型的Wnt依赖机制驱动的，可能对活性祖细胞库在生命周期内的维持或减少至关重要。负责SWAT细胞形成的Wnt配体尚未确定；然而，衰老的脂肪细胞或衰老脂肪组织内的其他细胞类型可能是Wnt配体维持脂肪祖细胞库的调节来源。

免疫细胞

巨噬细胞浸润脂肪组织是对小鼠肥胖的反应，尽管这种反应在人类脂肪组织中不太明显。在小鼠和人类中，vAT的免疫细胞浸润比SAT更明显，并且与脂肪细胞大小增加、脂肪分解和脂肪组织纤维化有关。在衰老过程中，脂肪细胞的大小会增加，与肥胖相似，免疫细胞也会积聚。然而，在衰老过程中，免疫细胞在多种其他组织中也变得可检测到，这表明与衰老相关的免疫浸润机制的特异性。有趣的是，免疫细胞在衰老中在脂肪组织中最早被检测到，这表明脂肪组织功能和免疫细胞动力学与年龄之间存在密切的相互作用。浸润衰老脂肪组织的免疫细胞不仅包括巨噬细胞，还包括B细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞，所有这些都可能影响组织的稳态和代谢。

在衰老过程中介导脂肪组织免疫细胞浸润的机制尚不清楚，但与年龄相关的脂肪细胞肥大可能起着关键作用。巨噬细胞募集可能是由胰岛素抵抗引起的脂肪细胞增大引起的脂肪分解增加引起的。招募到肥大、缺氧环境中的巨噬细胞可能会向更具炎症性的表型分化，并在介导全身胰岛素抵抗中发挥主导作用，如肥胖中所见到的。这一观点得到了最近一项研究的支持，在该研究中，将老年小鼠的vAT移植到年轻小鼠的颈动脉中，增加了移植附近颈动脉以及远端血管床中的动脉粥样硬化斑块大小。移植前消耗内脏脂肪中的巨噬细胞大大减轻了这些影响，支持脂肪组织巨噬细胞在介导年龄相关组织损伤中的主导作用。

综上所述，上述研究支持这样一个概念，即在小鼠和人类中，免疫细胞浸润会损害WAT功能，对组织完整性和全身能量稳态产生负面影响。然而，巨噬细胞浸润在脂质稳态中也起着积极作用，并介导脂肪组织的修复和维持。免疫细胞浸润的矛盾作用也见于产热脂肪组织，其中衰老的免疫细胞的浸润导致产热功能受损，至少部分是通过损害儿茶酚胺的产热激活作用，但巨噬细胞也与增强的棕色化呈正相关。

巨噬细胞对白色和产热脂肪组织的矛盾影响表明，浸润的免疫细胞可能会引发适应性或不适应性的功能反应。对这一悖论的一种可能解释是，浸润免疫细胞的表型可能会影响脂肪细胞或组织中其他细胞的反应。多年来，人们已经认识到衰老对免疫系统的影响；最初被认为是累积的免疫应激的自然结果，这种保守的、衰老依赖的基础炎症表型被命名为“炎性衰老”（inflammageing）。衰老的免疫细胞可能偏向于更具炎症性的表型，它们与肥大的脂肪细胞的相互作用会引发适应不良的反应。最近的几项研究支持这种可能性，发现浸润老年小鼠脂肪组织的巨噬细胞显示出衰老标志物，因此可能在功能上与可以介导上述健康适应性反应的年轻巨噬细胞不同。

内皮细胞与神经支配

衰老的脂肪组织表现出血管减少和低氧增加，表明内皮细胞功能障碍。单细胞衰老研究和异时共生实验表明，脂肪组织的内皮细胞对衰老和加速衰老很敏感（图3），尽管程度低于祖细胞或巨噬细胞（图4）。内皮细胞对衰老的敏感性是细胞自主的还是继发于内皮细胞和脂肪细胞之间的相互作用尚不清楚，但脂肪以外组织的内皮细胞对老化不太敏感，表明了一种组织依赖性效应。随着年龄的增长，脂肪细胞表达的关键血管生成因子VEGF水平降低，抗VEGF治疗产生年龄依赖性代谢效应，支持衰老脂肪细胞对脂肪组织血管系统的直接影响。老年小鼠脂肪组织中的周围神经丰度减少，与老年周围神经病变有关。神经支配与血管生成密切相关，需要进一步研究衰老过程中脂肪组织中内皮细胞和神经元细胞功能之间的关系。

细胞衰老

细胞衰老最初被描述为原代成纤维细胞在体外复制能力的逐渐下降，导致不可逆的细胞周期停滞状态。复制性衰老是由端粒缩短和其他形式的持续DNA损伤引发的，如氧化应激、辐射、化疗和致癌有丝分裂信号。在体外，DNA损伤引起的有丝分裂阻滞伴随着包括许多细胞因子的分泌反应，统称为衰老相关分泌表型。

在培养的细胞中，复制性衰老和DNA损伤相关的衰老已经得到了很好的定义和广泛的表征，类似的事件也被认为会导致衰老和与年龄相关的疾病。在早衰小鼠、DNA修复缺陷小鼠以及正常衰老大鼠和小鼠的脂肪组织中检测到表达衰老标志物的细胞。很少有研究同时对衰老标记和细胞身份标记进行成像，因此老年动物完整脂肪组织中衰老细胞的身份尚不清楚。在一个实例中，老年脂肪组织中衰老相关β-半乳糖苷酶染色阳性的细胞也对巨噬细胞标记物染色阳性。这些结果表明，脂肪组织中至少有一些衰老细胞可能对应于浸润的巨噬细胞，随着年龄的增长，巨噬细胞会在脂肪组织中积聚。由于衰老标志物的低表达水平，脂肪组织中衰老细胞可能难以被完全识别，这可能阻碍了它们在单细胞和单核研究中的识别。此外，最近在单细胞水平上检查衰老细胞的研究表明，组织内和不同组织之间公认的衰老标志物的表达存在显著的异质性。这些新发现强调了需要结合完整脂肪库中的细胞身份标记来识别多种衰老标记，以更好地定义衰老过程。然而，从体外研究中推断出衰老脂肪组织中存在衰老祖细胞，其中从衰老小鼠脂肪组织培养的细胞与年轻动物的细胞相比显示出形态、增殖和转录组差异。同样，来源于具有肥大脂肪细胞的人类脂肪组织的祖细胞，其伴随着肥胖和衰老而发育，在体外培养后显示出衰老标志物。

在非人灵长类动物中，从老年个体脂肪组织培养的细胞中发现了对衰老相关β-半乳糖苷酶呈阳性的基质细胞，但在体内中没有检测到。检测组织中衰老细胞的普遍困难促使最近的举措为其可靠鉴定提供了进一步的方法。采用这些策略可能会提高识别脂肪组织中衰老细胞的能力，并如下文所述，针对衰老细胞的治疗方法。值得注意的是，在衰老标志物出现之前，老年小鼠的祖细胞在体外显示出增殖能力下降，这表明衰老机制的可能性尚未完全确定。

脂肪组织衰老的系统影响

WAT

如上所述，衰老对WAT的主要影响是vAT肥大增加和sWAT丧失。尽管增加脂肪细胞大小可以增加脂质储存，但与较小的脂肪细胞相比，较大的脂肪细胞胰岛素抵抗更强，导致基础脂肪分解率提高。肥大脂肪细胞中脂质储存效率低下和基础脂解增加导致邻近非脂肪细胞暴露于脂肪酸水平升高（图5）。

图5 | 脂肪组织衰老的系统性后果

（衰老过程中观察到的WAT（包括sWAT和vAT）表型变化，与全身代谢改变密切相关。这些改变包括非脂肪细胞中脂质物质积累，并与脂毒性、炎症性衰老及营养感知失调相关。衰老过程中，BAT总质量也会减少，这与体温调节功能丧失和胰岛素敏感性降低相关。）

脂肪酸在线粒体内经历β氧化，但在没有代谢需求的情况下，通过这一途径的通量增加会产生还原应激，导致葡萄糖吸收减少。此外，通量的增加会导致不完全的β氧化，并积聚酰基肉碱和可能与胰岛素抵抗发展相关的其他副产物。过量脂肪酸的有害影响见于影响全身能量稳态的细胞，如骨骼肌和心肌以及胰腺β细胞。有趣的是，癌症细胞发展出脂质储存机制，以保护其免受线粒体脂肪酸加速氧化引起的脂质毒性，支持加速β氧化在大多数细胞环境中和物种间都是有害的这一观点。

除了脂毒性应激外，脂肪组织功能障碍还与脂肪因子水平的变化有关。随着脂肪细胞变得肥大，循环中的脂联素水平降低，男性和女性的血浆脂联素含量随着年龄的增长而增加，绝经前和绝经后女性的水平均高于男性。血浆脂联素水平之间的关系很复杂；脂联素水平升高对心脏的保护作用在年轻人群中可见，但在老年人和患有心脏病的人群中，脂联素含量升高与心血管结局不佳有关。因此，脂联素对人类寿命的积极影响取决于脂联素的具体形式和所研究的队列。缺乏脂联素的小鼠表现出与年龄相关的葡萄糖和脂质代谢紊乱加剧，支持了脂肪细胞肥大导致的循环脂联素减少导致衰老相关代谢下降的观点。

瘦素主要通过其对下丘脑的作用刺激能量消耗并负调控食物能量摄入。瘦素循环水平随着年龄的增长而增加，但由于瘦素抵抗，抑制食欲的作用减弱，可能导致食物摄入量增加。随着年龄的增长，脂肪因子和其他激素的信号传导普遍减少，这可能是由于质膜功能的普遍变化。这些包括胆固醇含量的降低，以及鞘脂（sphingolipids）和神经节苷脂（gangliosides）和磷酸肌醇（phosphoinositides）在下丘脑和其他脑区的比例变化。脂肪酸代谢导致的ROS积累可能是这些效应的基础，将脂肪组织的减少与激素信号的多效性变化联系起来。

产热脂肪

随着年龄的增长，产热脂肪组织的减少可能是老年人无法维持核心体温的原因，这与儿茶酚胺反应性降低有关。产热脂肪组织活性的降低可能通过FOXA3和IL-6介导葡萄糖和脂质利用率降低，促进异位脂质沉积，并对胰岛素不敏感。棕色和米色脂肪组织也会分泌生物活性因子，包括肽和脂质，这些因子会影响全身稳态。遗传模型支持小鼠产热脂肪组织活性可以延长寿命的假设；例如，通过敲除RGS14或通过手术移植增加产热脂肪组织可以延长寿命和代谢适应性。

骨髓脂肪

随着年龄的增长，BMAT的扩张发生在多个物种中，并在成年早期开始，在很大程度上独立于全身肥胖。随着年龄的增长，BMAT的积累被认为会限制造血能力，但最近BMAT被认为是在压力情况下为造血细胞提供燃料的能量库，并通过旁分泌机制支持造血干细胞存活。脂肪细胞可能通过分泌瘦素来支持造血。瘦素在正常免疫中的关键作用甚至在其被克隆之前就已被认识到，因为与瘦小鼠相比，ob/ob和db/db小鼠的细胞毒性反应和抗体产生显著降低。事实上，在出生后早期发育过程中，表达瘦素受体的内皮细胞和基质细胞表达的干细胞因子量最高，这对造血干细胞的发育和维持是必不可少的。除了对骨髓内皮细胞和基质细胞的影响外，瘦素还直接作用于先天性和适应性免疫细胞，通常被认为是一种促炎细胞因子。随着年龄的增长，BMAT的增加可能会使瘦素信号传导超过健康阈值，使造血偏向更促炎的状态，从而增加炎症负担并损害免疫力。

异位脂肪组织

衰老相关的异位脂肪组织形成在不同物种中都有，在人类中，肌间脂肪组织的积聚会导致肌肉质量下降，是肌少症和虚弱的一个特征。果蝇细胞质HDAC6的缺失导致年龄依赖性异位脂肪组织发生显著增加，随后寿命缩短。

衰老的衰弱效应和疾病负担迫使人们研究如何减轻甚至逆转老年人的这些效应。任何潜在方法的成功都取决于细胞功能中与年龄相关的缺陷是可逆的，例如氧化还原应激产生的缺陷。在秀丽隐杆线虫中，肠道是脂肪储存的主要部位，作用于胰岛素受体信号传导的等位基因大大延长了寿命，胰岛素受体信号是控制全身能量代谢的核心途径。老年秀丽隐杆线虫肠道中胰岛素信号的有条件去除使寿命延长了一倍，这提供了遗传证据，表明可以通过临终（end-of-life）干预来延长寿命。秀丽隐杆线虫的这些发现指出了脂质代谢和整体能量调节在衰老中的作用，与下文讨论的其他研究一致，表明延长寿命的最有效方法与脂肪组织的关键功能直接相关。

潜在的再生/治疗

卡路里限制和间歇性禁食

研究最广泛的减轻衰老代谢影响和延长寿命的方法是热量限制。热量限制包括减少总热量摄入，但避免营养不良，能够延长从酵母到灵长类动物等众多物种的寿命。间歇性禁食包括多种形式的定期食物限制，但不一定减少净热量摄入，已被证明对人类和非人类灵长类动物的多种代谢参数有有益影响。间歇性禁食已被证明可以延长小鼠的寿命，但需要前瞻性临床试验结果来确定它是否会延长人类的寿命。

热量限制和间歇性禁食改善代谢参数和寿命的机制尚不完全清楚，因为多种与衰老相关的信号通路与这些干预措施有关。热量限制和间歇性禁食都会促进脂肪组织的脂肪分解，从而导致外周组织的β氧化和氧化还原应激。因此，对氧化还原状态应答的信号通路可能是这些干预措施有益效果的基础。去乙酰化酶是一个对氧化还原状态变化有敏锐反应的蛋白质家族，在抗氧化防御中起着重要作用。周期性β氧化介导的应激可能会增强外周组织中的去乙酰化酶活性，增强抗氧化防御，保护细胞免受衰老相关的功能衰退。为什么这些机制不能对肥胖和衰老中脂肪细胞储存受损导致的循环脂肪酸增加做出反应，或者为什么去乙酰化酶的转基因过表达不能产生代谢益处，目前尚不清楚，但伴随的激素状态可能是一个重要因素；在热量限制期间，儿茶酚胺信号传导升高，胰岛素分泌减少，而营养过剩则相反。此外，脂肪细胞对脂肪分解信号的反应除脂肪分解外，还具有其他作用，包括诱导血管生成和神经发生因子的基因。这些机制在调节热量限制的有益作用方面的作用仍有待探索。

二甲双胍

二甲双胍是新发2型糖尿病患者治疗高血糖的一线药物。对人类的纵向研究表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的生存率高于年龄匹配的非糖尿病对照组。虽然二甲双胍的作用不限于脂肪组织，但其全身作用转化为脂肪组织功能的变化，包括促进线粒体脂肪酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、PPAR和SREBP信号传导、LXR/RXR激活、胶原链三聚化和脂肪组织细胞外基质重塑。在体外研究中，二甲双胍也被报道可以减少脂肪来源的祖细胞衰老；如果在体内重演，这些效应可能会克服与随年龄增长祖细胞分化丧失相关的脂肪细胞肥大。

TZDs

噻唑烷二酮类（TZDs）激活PPARγ已被证明可以延长小鼠的寿命，回顾性研究将其临床使用与死亡率降低联系起来。这种效应似乎是保守的，因为鱼类PPARγ的激活增强了对压力的适应。TZDs促进脂肪组织的重塑，包括更小的脂肪细胞的出现、毛细血管密度的增加和祖细胞增殖的增加。从系统上讲，TZDs可以减少肝脏和外周甘油三酯的积聚，减少内脏脂肪，增加循环脂联素，从而逆转与年龄相关的脂肪组织功能障碍。然而，尽管TZDs在临床前模型中具有很好的抗衰老作用，但与TZDs相关的并发症，包括女性骨密度降低导致骨折风险增加，已经影响了人类的临床使用。骨髓密度的损失可能是由于骨细胞功能受损，这可能是骨髓中间充质祖细胞受到影响的继发原因。这些数据强调了针对特定脂肪库以最大限度地增加治疗选择的重要性。

恢复脂肪祖细胞库

维持功能性脂肪组织祖细胞库可能对脂肪组织在整个生命周期内的功能至关重要。如上所述，这些细胞对衰老和加速衰老有高度反应，它们的增殖潜力随着衰老而降低。因此，维持功能性祖细胞库的干预措施可能会恢复脂肪组织与年龄相关的功能障碍。人类脂肪组织祖细胞命运决定的机制正在阐明。罗格列酮可增强脂肪组织祖细胞的增殖，并降低其在静息状态下的比例。这些研究表明，PPARγ活化不仅可以增强成熟脂肪细胞的功能，还可以刺激祖细胞增殖和自我更新，促进脂肪细胞分化，导致增生，改善脂质储存。

脂肪因子模拟物（mimetics）

衰老脂肪细胞功能障碍的一个特征是脂联素失调，如上所述，这与人类的寿命有关。基于与年龄相关的脂联素产量下降，研究使用合成小分子AdipoR激动剂（脂联素受体激动剂；AdipoRon）进行治疗。据报道，AdipoRon可以激活AMPK和PPARα，加速脂肪酸氧化，提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性。这些有益作用与糖尿病小鼠模型的寿命有关。

衰老细胞消除疗法（Senolytics）

体外细胞衰老伴随着分泌表型，其中包括多种与衰老有关的炎性细胞因子。近年来，人们对消除衰老细胞以延长寿命和改善健康状况感到非常兴奋。这种方法得到了遗传模型的支持，在模型中，表达衰老标志物p16INK4A和p21Cip1的细胞随着衰老在多个组织中积累，通过分别由p16INK4A和p21启动子驱动的促凋亡转基因的激活而被消除。据报道，这种操作可以延缓多种年龄相关表型的出现，并延长中位寿命。

除了遗传模型，正在积极探索使用senolytics，即可以选择性消除衰老细胞的药物。Senolytics包括激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、天然多酚类物质、热休克蛋白抑制剂、BET家族蛋白质抑制剂、P53稳定剂、重新用途的抗癌药物、心脏类固醇、PPARα激动剂和抗生素。据报道，达沙替尼和槲皮素可以减少脂肪炎症，延长老年小鼠的寿命，目前正在临床试验中用于治疗从糖尿病到神经退行性疾病等多种与年龄相关的疾病。

在一项开放标签的1期试点研究中，达沙替尼和槲皮素治疗3天后，老年糖尿病肾病患者的脂肪组织衰老细胞负荷和与衰老相关的分泌表型因子减少。在小鼠模型中，senolytics减轻了老年小鼠的脂肪组织炎症，改善了全身代谢功能。有趣的是，在同一项研究中，在肝脏或骨骼肌中没有发现senolytics的作用，这突显了脂肪组织在年龄相关代谢功能障碍中的关键作用。在非人类灵长类动物中，达沙替尼和槲皮素在多种免疫细胞类型中产生了显著的抗炎表型，并降低了脂肪组织中衰老标志物基因的表达。明确脂肪组织中响应达沙替尼和槲皮素而减少的衰老细胞的身份非常重要。据报道，免疫细胞耗竭可以增强脂肪组织功能，预防与衰老相关的全身胰岛素抵抗。达沙替尼和槲皮素导致性腺脂肪组织中浸润性T细胞和巨噬细胞的丰度降低，这表明它们对全身代谢的影响可能至少部分归因于脂肪组织免疫细胞负荷的改善。在斑马鱼模型中，已经观察到senolytics对减少慢性炎症的直接作用，这表明免疫细胞的产生或功能可能对这些药物有反应。阐明脂肪组织中特定细胞对达沙替尼和槲皮素有益代谢作用的相对贡献将是进一步临床研究中一个令人兴奋的挑战。

总结

从单细胞真核生物到人类，都观察到能量稳态与衰老之间的关系。脂质代谢是细胞能量的基本来源，但其通过线粒体β氧化的代谢会导致氧化还原应激增强，β氧化受损会导致有毒副产物的积累，从而导致细胞衰老。脂肪组织在控制脂质分布方面起着关键的物种间保守的作用，因此其功能是全身能量代谢、细胞应激和细胞衰老的核心。根据单细胞转录组分析，脂肪组织可能是最早对衰老做出反应的器官之一，这使得它有可能随后推动整个生物体衰老。

脂肪组织的变化，如sWAT的减少、产热能力的下降和骨髓脂肪的积累在许多物种中都是保守的，这一事实支持了这种组织在机体衰老中的保守作用。其中，BMAT的积累很有趣，因为它在出生后发育早期就开始了，并持续到成年，然后脂肪组织中其他与衰老相关的变化才显现出来。骨髓脂肪细胞的这种发育程序性形成可能在确定新生免疫细胞的表型以及它们在衰老过程中与组织和器官相互作用的适应性或不适应性后果方面发挥关键作用。脂肪组织是机体衰老的驱动力这一假设也与以下事实相一致，即与年龄相关的疾病具有与直接归因于脂肪组织功能障碍、而与衰老无关的代谢性疾病的相似的特征，如肥胖。

需要进一步的研究来了解直接靠近多个器官和组织细胞（如血管周围、神经周围和骨髓中的细胞）的脂肪细胞如何影响细胞功能和影响衰老表型，以及一个物种保守的衰老程序是否通过脂肪组织来影响衰老。这些信息将有助于为减轻与衰老相关的疾病负担和延长寿命的方法提供信息。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01046-3