导读

在细菌、病毒等病原体引发的疾病传播以及肿瘤、慢性炎症等重大疾病高发的背景下，mRNA（信使RNA）技术已从传染病防控拓展至多种疾病的治疗领域，其应用场景涵盖传染病预防、肿瘤基因治疗、抗炎治疗、基因编辑以及介入治疗等多个方向。在药物释放领域，mRNA可通过精准递送实现靶器官、靶细胞的特异性表达，避免药物对正常组织的损伤；在介入治疗方向，mRNA递送系统可与介入技术结合，应用于肿瘤栓塞治疗、血管修复、局部炎症干预等场景，通过介入手段将mRNA精准递送至病变部位，实现药物的可控释放与高效作用。尽管脂质纳米颗粒（LNPs）已广泛应用于临床前或临床mRNA制剂研究，但仍存在稳定性差、成分复杂、不易修饰、肝外靶向困难以及可能引发炎症等局限性。因此，开发兼具良好生物安全性、高效mRNA递送能力及介入适配性的功能性或响应性纳米载体，仍是当前介入导向药物递送领域面临的重大挑战。

近期，东华大学史向阳教授团队在Advanced Interventional Materials上发表了题为“Dendrimer-based nanoplatforms for enhanced mRNA delivery: From rational structural design to formulation strategies”的综述文章。该综述系统总结了树状大分子表面功能化策略，如靶向配体修饰或聚乙二醇修饰等降低其细胞毒性，并改善生物利用度和循环稳定性的方法。此外，由于单独的树状大分子易被系统快速清除，该综述文章重点阐述了多种用于提升基因递送效率的纳米制备设计策略，包括纳米团簇、核壳结构树状大分子、纳米凝胶以及树状大分子脂质纳米颗粒等。该综述还探讨了基于树状大分子载体的mRNA疗法在基因编辑、癌症治疗、抗炎治疗及传染病治疗中的应用，并对当前优化这些疗法所面临的挑战与未来方向进行了简要讨论。

正文

树状大分子是一类具有明确层级结构的支化对称大分子,其以中心核为起点延伸出多重分支结构，形成独特的树状构型。通过逐步合成法（收敛法或发散法）可构建出结构规整、单分散的分子，获得尺寸与形状精确可控的产物。该分子内部空腔能够包载多种药物，其特征纳米尺度（1-10 nm）使其具备典型纳米粒子特性，如高比表面积等；其表面功能基团（如氨基或羟基）既可实现药物共价偶联，又支持多功能化修饰，包括抗污涂层修饰、荧光标记、靶向配体偶联、抗体结合及酶固定化等（图1-2）

经表面修饰的树状大分子在基因递送应用中展现出多重优势，包括细胞毒性降低、血液循环时间延长、靶向特异性增强。尽管部分修饰策略在基因（尤其是mRNA）递送领域的实际应用尚不广泛，但其潜在应用价值值得关注。另一方面，单一树状大分子因尺寸较小（通常小于20 nm），在体内被快速清除，导致靶点部位积累有限、滞留时间短，且生物利用度较低。为应对这一挑战，树状大分子纳米团簇、核-壳结构树状大分子、树状大分子纳米凝胶以及树状大分子脂质体纳米颗粒等多种纳米载体相继被研发设计。这些纳米载体的粒径通常为20-200 nm，可有效增强渗透与滞留效应，进而促进其在肿瘤或炎症组织中的富集与渗透能力（图3-5）。此外，这些纳米结构的形成常伴随PAMAM 树状大分子表面伯胺基团的消耗，可降低整体Zeta电位。电荷减弱有助于减少非特异性蛋白吸附，延长系统循环时间，并在高基因载递效率与低细胞毒性之间实现更好平衡。进一步结合聚乙二醇化、配体偶联等表面修饰策略，还能延长纳米载体在体内的循环时间，增强靶向递送效能，从而为mRNA等基因药物的递送提供一系列具有潜力的技术路径。

可电离两亲性“Janus”树状大分子（IAJDs）是一类同时包含亲水与疏水结构域的不对称树状大分子。将其乙醇溶液直接注入含有mRNA的柠檬酸盐缓冲液后，IAJDs可自发组装成囊泡并有效压缩mRNA。该自组装过程由多种分子间作用协同驱动，包括疏水作用、亲水作用、静电相互作用以及阳离子-π相互作用（图6）。IAJDs能显著促进细胞摄取、提升内涵体逃逸效率，从而整体增强 mRNA的递送效果，在mRNA药物开发中表现出重要的应用潜力。

基于树状大分子的mRNA递送系统已应用于基因编辑、肿瘤治疗、抗炎治疗和传染病预防等方面。在用于基因编辑时，体外细胞基因编辑效率超过90%。在肿瘤治疗方面，高效递送p53 mRNA，增强抗肿瘤活性（图7）。在抗炎方面，递送多种mRNA治疗多种疾病导致的继发炎症（图8）。在抗感染方面，递送抗原mRNA后，可抵抗多种致命病原体侵染，获得100%的存活率。

综上所述，随着基于结构设计的树状大分子基因载体在合成方法、功能构建与应用研究方面不断取得进展，其已逐渐成为mRNA递送领域的重要载体。通过表面屏蔽、靶向配体修饰及聚乙二醇化等表面工程策略，可有效改善树状大分子的细胞毒性并提升mRNA转染效率。此外，将树状大分子构建为不同纳米结构（如纳米簇、核-壳结构树状大分子或纳米凝胶）不仅能降低毒性，还可增强组织渗透与滞留效应。通过将树状大分子与脂质纳米粒等其他材料复合，可整合双方优势，实现递送效率的进一步提升。未来研究需要引入对pH、氧化还原条件、光照或超声波等环境响应元件，可实现mRNA的可控释放，进而达成精准的时空递送。对基于树状大分子的mRNA药物在尺寸、形貌及电荷分布方面的精确控制，可有效促进其规模化生产及后续临床应用。

原文信息

Xianghao Xiao, Yiyang Jia, Mingwu Shen*, Andrij Pich*, and Xiangyang Shi*. Dendrimer-based nanoplatforms for enhanced mRNA delivery: From rational structural design to formulation strategies. Advanced Interventional Materials., 2025

https://doi.org/10.1016/j.advim.2025.100002 

期刊简介

Advanced Interventional Materials (先进介入材料; ISSN: 3051-1577)是一本国际化、跨学科、高起点、高质量的开放获取期刊，由Chinese Medical and Healthcare Career Alliances Association主办，KeAi（科爱）负责出版。主编为南京大学顾宁院士、复旦大学附属浦东医院李茂全教授。 

本期刊于2025年7月正式创刊，致力于发表介入材料的设计、制备及其在疾病成像、诊断、治疗等领域的应用成果，旨在成为医用介入材料顶级学术交流平台，汇聚生物医学、材料科学、化学及其多学科交叉领域杰出学者，开拓未来医疗新维度。发表文章类型包括原创研究(Research Article)、综述(Review)、快报(Letter)等。

期刊官网

投稿系统：

https://www.editorialmanager.com/advim/default2.aspx

期刊主页：

https://www.keaipublishing.com/en/journals/advanced-interventional-materials/

       欢迎大家关注与投稿！期刊将执行快速响应、公正严格、高标准的稿件评审制度。

联系方式

联系人：刘玥

电话/微信：19966537162

邮箱：AdvIntervMater@cmhc-aa.com