氢气药理作用和给药途径【综述】

AI对本文的总结：氢气具有多种药理作用，可治疗多种疾病，通过吸入法、饮用富氢水、注射饱和氢盐水、增加体内氢气产生和口服固体释氢药物等多种途径给药。氢气在治疗COVID-19方面显示出有希望的结果，具有选择性氧化抗性、快速扩散到目标部位以及没有毒性副作用等优势。然而，氢气在水中的溶解度极低，需要提高氢气的含量和提供合适的给药途径。氢气作为一种易燃易爆气体，其给药途径主要有吸入、饮用富氢水、注射饱和氢盐水和口服固体释氢药物。尽管补充外源性氢气对疾病治疗有益，但人体本身产生大量内源性氢气，这种矛盾现象值得进一步研究

原文信息

氢气是自然界中含量最丰富的元素,是无色、无味、无臭的气体,具有很强的还原性。目前的研究证实,氢气具有抗氧化、抗疲劳、抗辐射、抗炎和降糖降脂的作用,可以治疗各种缺血再灌注损伤、器官移植损伤、神经变性疾病、动脉粥样硬化和代谢综合征等多种疾病。氢气在水中的溶解度极低,一个大气压下氢气的饱和浓度为只有0.8ppm（此处原文有错误，氢气饱和浓度可以达到1.6ppm）,因此想要达到理想的氢气治疗浓度,就必须提高氢气的含量和提供合适的给药途径。氢气的给药方式有吸入法给氢、饮用富氢水、饱和氢生理盐水注射、增加体内氢气产生和口服固体释氢药物等。本文总结了氢气的药理学作用及其给药途径,为氢气在治疗应用上提供思路。

本文主要参考

张慧,张红梅,彭军,等.氢气的药理学作用及其给药途径的研究进展（英文）[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences（中国药学）,2024,33(06):571-578.

1. 引言

氢是自然界中含量最丰富、最简单的元素。作为一种无色、无味且高度易燃的气体，在化学工业中被用作还原剂。传统上，许多学者认为氢气在生理上是惰性的，在人体内缺乏生物活性。然而，2007年日本学者Ohsawa等的一项关键研究发现，吸入2%的氢气能有效清除氧自由基，显著改善脑缺血-再灌注损伤。

随后的大量研究揭示了氢气的选择性抗氧化作用，展示了其在治疗各种病症中的潜力，包括缺血-再灌注损伤、器官移植损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化和代谢综合征。特别是，氢气在治疗COVID-19方面显示出了有希望的结果。与传统的抗氧化剂相比，氢气具有几个优势，如选择性氧化抗性、快速扩散到目标部位以及没有毒性副作用。

正在进行的研究已经证实了氢气的多面效益，包括抗氧化、抗疲劳、抗辐射、抗炎、降糖和降脂效果。然而，氢气在水中的溶解度极低，在20°C下一个大气压下只能达到0.8 ppm的饱和浓度。因此，为了达到理想的治疗浓度，需要增加其含量并提供一个合适的给药途径。氢气的给药方法有多种，包括吸入、饮用富氢水、注射饱和氢生理盐水、增强内源性氢气产生以及开发口服固体释氢药物。本文综合了氢气的药理作用及其给药途径，旨在为氢气的治疗应用提供见解。

2. 药理作用

2.1 抗氧化作用

在静息状态下，机体内的自由基和抗氧化酶维持着动态平衡。然而，当受到过度训练或物理和化学因素的刺激时，自由基的增加打破了产生和消除之间的平衡。过多的自由基攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，导致脂质过氧化。这个过程改变了膜的结构和功能，造成组织损伤，降低机体的工作能力，并导致疲劳。在严重情况下，它会导致遗传物质破坏、蛋白质交联或肽断裂，以及由于交联聚合而失活的关键代谢酶，引发一系列病理变化，如动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤、胃肠功能障碍、感染和免疫失衡。

活性氧（ROS）是一系列具有活跃化学性质和强氧化能力的含氧物质的总称。这些包括过氧亚硝酸根离子（ONOO–）、超氧阴离子（O2–）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（OH–）、臭氧（O3）和单线态氧（1O2）。由于它们含有未配对的电子，它们表现出高化学反应性，要么是自由基，要么是由氧在体内正常代谢反应中直接或间接形成的衍生物。当机体受到病理因素刺激时，产生过多的ROS，破坏了ROS产生和去除的动态平衡。这导致机体的抗氧化能力下降，对蛋白质、脂质和核酸等生物大分子造成氧化损伤，形成氧化应激状态。在心、脑、肾等重要器官和组织的缺血或缺氧等刺激下，免疫细胞释放大量的ROS，包括过氧亚硝酸根离子和羟基自由基，导致细胞氧化损伤。

研究显示，氢气具有强大的抗氧化作用，能够减轻局灶性脑缺血-再灌注损伤。这种作用是由于氢气选择性中和羟基自由基和过氧亚硝酸根离子。在全脑缺血/再灌注损伤的大鼠模型中观察到，富氢溶液能够通过影响线粒体通透性转换孔的开放，减轻脑缺血/再灌注损伤并保护神经元。化学方法证实，这种保护作用是通过中和缺血-再灌注损伤引起的自由基释放来实现的[13]。在使用生理盐水作为载体的研究中，发现饱和富氢溶液能够减轻小鼠的缺血/再灌注损伤。富氢溶液还显示出能够减少离子辐射对精子细胞的损害，并提高精子的生存能力。其他研究证实，氢分子选择性消除过量的活性氧物种，并上调超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的活性。

一项开放试验研究显示，患有代谢综合征的患者在饮用富氢液8周后，血液中的抗氧化酶SOD活性增加了39%，而尿液中的脂质过氧化产物水平降低了43%。这表明饮用富氢液可以安全有效地改善代谢综合征的症状，这归因于其抗氧化作用。

2.2 抗疲劳作用

剧烈运动显著增加能量需求和氧气消耗，导致活性氧和氮的产生增加。这种增加破坏了氧化还原平衡，造成氧化应激损伤。在正常情况下，活性氧和活性氮的产生速率相对较低，这被抗氧化系统有效清除。然而，在剧烈运动期间，当这些活性物种的产生速率超过机体抗氧化系统的清除能力时，它们的浓度升高，对细胞膜和其他细胞成分造成损伤。

研究表明，富氢水不仅提高了活跃足球裁判的基础血液pH值，而且在反复力竭运动后显著增加了基础血液pH值。与生理盐水相比，富氢水组在14天后空腹血液pH值显著降低，运动后降低更明显，伴随着血液中碳酸氢盐水平的显著增加。富氢水对反复力竭运动引起的血液酸化表现出保护机制。为了缓解力竭运动带来的疲劳，对抗剧烈运动引起的血液乳酸酸化增加和血氧饱和度下降，富氢水显示出显著的抗疲劳效果。

已经证明，向大鼠腹腔注射富氢水可使血液中的氢气浓度达到微摩尔水平，同时伴随丙二醛水平的显著降低——这是一种有效的氢气分子抗氧化干预模式。研究表明，离心运动后富氢水的干预减少了线粒体中活性氧物种的产生速率，并抑制了线粒体DNA的继发性氧化损伤和炎症反应。此外，富氢水被发现增加了骨骼肌线粒体的膜电位和锰超氧化物歧化酶（MnSOD）这一抗氧化酶的活性。除了直接消除活性氧外，富氢水通过增加SIRT3的表达改善了线粒体的能量代谢和抗氧化能力。这种对偏心运动诱导的线粒体氧化应激和继发性炎症反应的抑制，实现了对骨骼肌的保护作用，展现了氢气的强大抗疲劳效果。

2.3 抗辐射效应

电离辐射损伤是指电离辐射对身体水分子的电离和激发，导致产生大量细胞毒性的羟基自由基。这些羟基自由基无差别地攻击生物大分子，造成组织和器官的损伤，从而引发一系列疾病。氢分子的选择性抗氧化能力使其能够消除羟基自由基，提供抗辐射损伤的保护。

各种给氢方法，如口服富氢水或吸入氢气，都一致显示出对电离辐射损伤有显著的保护作用。例如，Qian等人在辐射前20分钟向小鼠腹腔内注入含有饱和氢气的生理盐水，观察到辐射诱导的HIEC细胞在肠隐窝内的凋亡被显著抑制，从而增加了细胞的活力。同样，直接向胸腺细胞供氢显著减少了辐射对胸腺细胞的诱导作用，并抑制了小鼠胸腺淋巴瘤的形成。

某些抗肿瘤药物具有肾毒性，这通常归因于氧化应激。研究表明，在小鼠中吸入氢气或饮用氢水可以抑制由顺铂引起的体重减轻，减少肾毒性，降低死亡率，并且不会干扰顺铂的抗肿瘤效果。临床试验也表明，在接受放疗的肝癌患者中饮用含氢水6周可以降低血液中ROS代谢物，显著提高生活质量评分，并且对放疗的抗肿瘤效果没有不利影响。

2.4 抗炎作用

炎症反应是指生物体受到外界刺激后出现的变质、渗出和增生等现象。炎症组织常常伴有高浓度的活性氧物种（ROS）。氢分子的抗炎作用体现在其能够抑制促炎因子的表达，并下调与炎症相关的分子水平，如细胞间粘附分子、IL-12和干扰素7。

氢分子的还原性使其能够消除炎症组织周围的过量自由基，对炎症具有显著的预防和治疗效果。当早衰动物长期食用富氢食品后，与细胞炎症相关的基因表达水平发生了显著变化。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在炎症性疾病中起着关键作用，已对其进行了研究。实验结果显示，静脉注射氢分子对TNF-α诱导的成骨细胞损伤具有显著的治疗效果。TNF-α能增加细胞中ROS的产生和NADPH氧化酶的活性，最终通过增强线粒体ROS的形成和降低线粒体膜电位来抑制ATP合成。与氢共孵育能显著逆转这些效应，这表明氢可以通过减轻细胞TNF-α诱导的氧化应激损伤来降低TNF-α，从而抑制炎症。

2.5 降糖和降脂作用

众所周知，氧化应激在促进代谢综合征的发生和发展中起作用，抗氧化治疗已被证明是治疗该病症的有效方法。研究表明，db/db小鼠长期饮用氢水能显著降低MDA水平、体重和肝脏脂肪含量，而不影响其饮食和饮水量。此外，它还降低了这些小鼠的血糖、胰岛素和甘油三酯水平。

临床试验进一步支持饮用氢水的有益效果。在2型糖尿病患者中，饮用氢水能显著降低血液中的低密度脂蛋白和尿液中的8-异前列腺素，从而导致血糖水平的大幅下降。另一项临床试验显示，饮用氢水增加了代谢综合征患者的SOD水平，降低了尿液中的硫代巴比妥酸反应物含量，并提高了高密度脂蛋白的水平。这些研究共同表明，氢有潜力改善脂质代谢紊乱和糖代谢异常，从而对代谢综合征产生治疗作用，具有降脂和降糖效果。

3. 给药途径

3.1 吸入给氢

氢气是易燃易爆气体，爆炸极限为4%~74%,但当空气中的氢气浓度低于4%时，采用吸入方式给氢在实验操作中是比较安全的。Ohsawa等就是将氢气(吸入2%的氢气)用于治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤，取得了良好的效果。但是该方法存在一个难题，即如何控制吸入氢气的浓度，如果超过4%,则有爆炸的危险。

针对这一安全隐患，目前已研制出能控制氢气浓度的氢气发生设备和仪器，这在实验中尤其有益。此外，目前市面上也有国产吸氢产品，如氢杯，可以安全、可控地利用氢气。

3.2 饮用富氢水

虽然吸入氢气和注射含氢生理盐水具有快速直接的优点，但往往不够方便，依从性较差。相比之下，将氢气溶解于水中饮用则被认为非常安全和方便。目前的研究表明，饮用氢水与吸入氢气具有相似的治疗效果。由于饮用氢水的便捷性，它不仅可用于疾病的治疗，还可用于预防。

含氢水有多种制备方法，包括将氢气在高压下溶于水、通过电解水产生氢气以及通过镁金属与水反应产生氢气等。尽管饮用含氢水安全且方便，但存在一个问题，即氢气会从水中逸出，随着时间的推移，水中的氢气含量可能降至零。为了解决这一问题，市面上有销售含有金属棒的氢杯，用户只需加水即可立即饮用氢气水，有效解决了氢气随时间流失的问题。

3.3 注射饱和氢盐水

已有多篇文献报道了饱和氢盐水的制备方法及其在动物模型中的腹腔注射应用，如急性心肌梗死后的再灌注损伤、缺血-再灌注损伤、阿尔茨海默病、一氧化碳中毒迟发性脑病、动脉粥样硬化及器官移植等。目前，饱和氢盐水法主要用于临床实验研究中的供氢研究。

其制备过程为先将0.9%氯化钠注射液预冷，然后真空处理，随后放入高压氢气容器中24h,即得饱和氢盐水，最后冷藏保存于2~8°C。

3.4 增加体内氢气

氢气是人体内的内源性气体，肠道厌氧菌每日可产生12L氢气，但绝大部分氢气被肠内产甲烷菌消耗掉，只有少量由体循环至呼气排出，呼出气中氢气浓度的测定已成为检测胃肠功能的方法之一，即呼吸试验。研究发现某些药物如阿卡波糖、乳果糖、甘露醇和姜黄等能影响肠道菌群产生氢气。乳果糖和甘露醇这类单糖不能被人体和动物直接吸收，服用后进入大肠，在结肠内被细菌分解代谢产生氢气。乳果糖已用于临床治疗便秘和结肠炎。印度咖喱的主要成分姜黄含有姜黄素，具有预防老年痴呆的作用，推测可能与肠道内产氢有关。研究表明，阿卡波糖能明显增加肠道产氢气量，而他汀类药物则能抑制产甲烷菌。产甲烷菌利用氢气生成甲烷，抑制这一过程将使肠道内氢气含量增加，因此推测这两种药物的心脏保护作用可能与提高肠道内氢气含量有关。

3.5 口服固体释氢药物

目前日本已有公司在研究一种经口服后可在体内释放氢气的固态物质，如氢化珊瑚钙，其作用类似于硝酸甘油在体内释放一氧化氮。与其他给氢途径相比，口服释氢药物相对安全，患者易于接受，且不存在制备、保存、运输等环节问题。口服释氢药物的开发将对氢的应用和治疗带来重大影响。

4.结论

由于氢气具有较强的还原性和显著的抗氧化效应，使其具有广泛的药理效应，对多种疾病有治疗作用。通过呼吸、饮用、注射及口服等途径给氢是一种全新的临床治疗方法。需要注意的是，这些给氢途径补充的氢气量远低于人体肠道产生的氢气量，尽管如此，外源补充的氢气仍显示出明显的药理效应。这就存在一个有趣的悖论：一方面补充外源性氢气对疾病治疗有益；另一方面人体本身产生大量内源性氢气。这种矛盾现象值得进一步研究，以期更好地了解两者关系并优化治疗方案。