发现一种抗骨质疏松因子：细胞通讯网络因子3

科学家发现了一种以前未知的激素，这种激素可能有助于缓解哺乳期母亲骨骼所承受的物理压力。

A micro-CT scan of 2-year-old mice that suffered fractures shows bone repair in normal animals (left) and enhanced repair in animals treated with the newly described hormone, CCN3 (right), 21 days after injury.

在正常的哺乳期间，钙质会从骨骼中被剥离以支持乳汁的产生，导致骨量和密度减少。但是，这项在小鼠上进行的新研究发现，在此期间大脑会释放一种化学物质，触发额外的骨骼形成，帮助减轻一些损失。这些发现今天发表在《自然》杂志上，研究人员说，这可能会导致针对患有骨质疏松症和其他骨骼状况的人的新治疗方法。

“这是一项非常高质量的工作，”帝国理工学院健康信托基金会内分泌骨单位负责人Alex Comninos表示，他没有参与这项研究。他说，该研究表明，在哺乳期间，通过一个促进骨骼生长的途径试图补偿骨质流失，并补充说这项工作可能具有“显著的治疗潜力”。

已经有一些激素被知道会影响哺乳动物骨骼的结构和组成。性激素雌激素与男性和女性的骨骼生长和成熟有关，雌激素的减少与骨质流失有关。例如，在人类绝经后，患骨质疏松症和骨折的风险增加。

分娩后，雌激素也会急剧下降。同时，母体骨骼因产奶过程中的钙质流失而受到压力。然而，尽管一些哺乳期的人经历了脆弱度增加和骨折风险增加，但大多数人能够承受这种压力，直到断奶结束时正常雌激素水平恢复。这使得一些研究人员提出，在哺乳期间有另一种不依赖雌激素的机制保护骨骼。

几年前，加州大学旧金山分校的分子生理学家Holly Ingraham及其同事偶然发现了这样一种机制的线索。在2019年的一项研究中，他们发现一组被称为Kiss1神经元的大脑细胞（已知与生殖有关）与雌性小鼠（而非雄性小鼠）的骨骼生长之间存在联系。他们发现，基因工程改造为缺乏雌激素受体的雌性啮齿动物拥有异常粗壮、强健的骨骼。

在新研究中，团队报告说，这种奇特效果部分是由于一种鲜为人知的分子——细胞通讯网络因子3（CCN3）。在缺少雌激素受体的小鼠中，Kiss1神经元直接将CCN3释放到血液中，它作为一种促进骨骼生长的激素，增加了骨骼干细胞的数量。

Ingraham最初认为，他们观察到的促进骨骼生长的效果可能只是“我们创造这些突变小鼠方式的一个奇怪副产品”。然而，研究不同生命阶段的正常雌性小鼠揭示了CCN3在产奶期间的作用。当小鼠开始泌乳时，这种激素的浓度上升，断奶后下降。而且，当科学家在怀孕前使用基因技术抑制CCN3时，小鼠出生后的骨质流失比正常情况更多，而它们的哺乳幼崽表现出生长延迟，更有可能死亡。

为了看看CCN3是否可以用于在非哺乳期间促进骨骼形成，团队给非哺乳期的小鼠定期注射了几周的激素，这导致了雄性和雌性小鼠骨量的增加。将CCN3以缓释贴片的形式应用于老年雄性小鼠的骨折伤口也加速了正常的骨骼修复。而且，人为增加因卵巢切除而导致雌激素低的雌性小鼠中的CCN3产量，与对照组相比，骨量增加了多达1.5倍。

纽芬兰纪念大学的内分泌学家和骨代谢研究员Christopher Kovacs表示，这份论文是关于一种以前未被认识到的激素的“迷人且激动人心的报告”。

然而，他对关于这种激素功能的一些细节提出了质疑。尽管研究人员提供了数据显示CCN3通过促进骨骼形成起作用，但他们没有完全排除它也阻止骨质流失的可能性，他指出，团队对这个问题的一些实验仅使用了少量小鼠。他还说，该研究也没有详细分析动物的乳汁成分，这使得很难确定幼崽生长不良的原因。

Comninos表示，了解是什么在哺乳期间启动了Kiss1神经元中CCN3的释放，以及CCN3如何被骨骼检测到也将很有趣。他补充说，在使用治疗之前，团队需要更好地理解CCN3效应随剂量的变化——实际上，研究中的一些实验表明高剂量的激素实际上可能抑制骨骼形成——以及它是否影响其他器官。

这项工作甚至可能为为什么有些人在哺乳期间经历加剧的脆弱性和骨折提供线索，哥伦比亚大学欧文医学中心早期发病骨质疏松症中心主任Adi Cohen指出。一些研究人员提出，患有这种状况的人在怀孕前就有较弱的骨骼。但像这项研究一样的研究表明，“他们自己适应哺乳期的某些方面”也可能是原因之一，Cohen说。

Ingraham的团队计划研究许多这些问题。她补充说，这项研究强调，研究女性生理学对两性的健康都有相关性：“随着我们更多地了解……女性生理学中这些非常苛刻阶段所需的适应性反应，我们将为每个人学到更多。”

A maternal brain hormone that builds bone | Nature

在哺乳期的母亲中，为了生产乳汁所需的高钙（Ca2+）需求触发了显著的骨质流失。尽管雌激素通常通过促进骨形成来抵消过度的骨吸收，但这种性激素在产后期间急剧下降。在这里，我们报告说，来自弓状核KISS1神经元（ARCKISS1）的大脑衍生的细胞通讯网络因子3（CCN3）填补了这一空白，并作为强大的成骨因子在哺乳期的女性中建立骨骼。我们从展示我们之前报道的特定于女性的、密集骨骼表型源于一个促进骨量并作用于骨骼干细胞以增加其频率和成骨软骨潜能的体液因子开始。这个循环因子随后被识别为CCN3，一种来自ARCKISS1神经元的大脑衍生激素，能够刺激小鼠和人类骨骼干细胞活动，增加骨重塑并加速年轻和老年小鼠的骨折修复。CCN3在正常女性生理学中的作用是在检测到与哺乳期同时出现的ARCKISS1神经元中CCN3表达激增后揭示的。在减少ARCKISS1神经元中的CCN3后，哺乳期的母亲失去了骨骼，并且在低钙饮食的挑战下无法维持其后代。我们的发现确立了CCN3作为一种潜在的新治疗性成骨激素，适用于两性，并定义了一种新的母体脑激素，确保哺乳动物物种的生存。

骨质疏松症显著影响健康老龄化，并且女性比男性更常见地经历这种情况。女性利用雌二醇（E2）来增加能量消耗并通过调节骨重塑来保存骨量，这是通过骨细胞、成骨细胞和成骨软骨骨骼干细胞（ocSSCs）实现的，这些细胞注定要成为骨骼和软骨。对于女性来说，更年期后的雌激素耗竭或抗激素疗法导致骨量下降，这一效应凸显了雌激素对骨骼的合成特性。然而，在哺乳期间，雌激素与骨骼之间的密切关联被解除，当晚期妊娠中的E2激增急剧下降时。此外，骨重塑在啮齿类动物和灵长类动物中急剧增加，以满足后代的高钙需求。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），一种来自乳腺的甲状旁腺激素（PTH）的近亲同源物，是主要驱动因素，用于从母体骨骼中剥离钙以供乳生产。新生儿对钙的连续需求最终导致母亲显著的骨质流失，由于大窝尺寸，啮齿类动物下降近30%，人类下降10%；这些损失大多在哺乳期后正常化。可以推测，如果没有伴随哺乳期的合成阶段，母体骨骼（以及幼崽的骨骼）将受到严重损害，正如条件性敲除PTHrP后哺乳期母亲的骨量增加所推断的那样。这提出了一种可能性，即专门的机制在哺乳期间驱动骨重塑的合成途径。

除了E2对骨骼的直接作用外，我们和其他人已经展示了中枢雌激素信号在促进产热和自发活动的同时，对骨形成施加性别依赖性的抑制作用。在内侧基底下丘脑的弓状核（ARC）中删除雌激素受体-α（ERα）后，雌性表现出高骨量。消除ARCKISS1神经元中的ERα，这些神经元调节代谢和生殖，确认了这种骨骼表型的中枢起源，独立于高E2水平。

在这里，使用问题驱动和基于发现的方法论，我们首先展示了这个因子在血液中循环后，着手确定突变雌性小鼠中的成骨激素。CCN3（也称为NOV）浮现为首选候选者，满足了所有预测的标准。也就是说，它是分泌的，其在ARC的出现与骨骼表型的开始和丧失相吻合，它增强了骨形成和骨折修复。大脑衍生的CCN3在女性生理学中的相关性在证明其在哺乳期母亲中的基本作用后被揭示。