老年人衰老速度不一样，很可能是因为其某个器官衰老过快造成。了解到这个，新研究提供了通过血液蛋白水平检测某个器官衰老的速度，将来或许能提供更好的干预措施。

最新研究发现近 20% 的人口在一个器官中表现出强烈的衰老加速，1.7% 是多器官衰老者。加速器官衰老会带来20-50%的死亡风险，器官特异性疾病与这些器官的更快衰老有关。我们发现心脏加速衰老的个体心力衰竭风险增加 250%，加速的大脑和血管衰老预测阿尔茨海默病 （AD） 的进展。

Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease | Nature

随着年龄的增长，身体的细胞会经历一系列生化变化，导致器官损伤，最终导致死亡。但是一项追踪蛋白质新的研究1表明，这些变化并不均匀：一个人的器官可以以不同的速度老化，而一个人的器官衰老速度可能比另一个人更快。

作者研究了11个主要器官，并报告说，所有这些器官都可能受到“加速”衰老的影响，这是由血液中某些蛋白质的水平定义的。在参与这项研究的5,600多人中，约有五分之一符合至少一个器官加速衰老的标准。研究发现，这种高龄器官与较高的疾病患病率有关，而拥有一个异常高龄的器官与较高的过早死亡风险有关。

与器官年龄相关的蛋白质测试可以帮助研究人员开发与年龄相关的健康问题的治疗方法，还可以指导个性化的治疗计划，加利福尼亚州斯坦福大学的计算生物学家，该研究的合著者Hamilton Oh说。他说，医生已经监测了患者对某些蛋白质的水平，作者的测试“将扩大他们的工具包”。

该论文今天发表在《自然》杂志上

老龄化检测

以前的研究在细胞水平上确定了衰老的几个标志，例如DNA突变的积累和表观基因组的变化，即一个人DNA上化学标签的收集。在过去的十年中，研究人员已经开发出利用这些指标来估计一个人的“生物年龄”的算法，该年龄可能高于或低于他们的实际年龄。

衰老的另一个标志是身体产生的蛋白质的变化。为了探索器官是如何老化的，Oh和他的同事们首先分析了1398名健康成年人血液样本中的近5000种蛋白质。他们鉴定了大约850种主要来自单个器官的蛋白质，并训练了一种机器学习算法，根据这些蛋白质的水平来预测一个人的年龄。他们使用来自4000多名其他人的血液样本验证了他们的模型。

结果表明，器官的生物年龄与疾病风险有关。例如，大约2%的参与者加速了心脏衰老 - 也就是说，他们与心脏衰老相关的血液蛋白水平与同龄的其他人有很大不同。作者发现，心脏过早老化与心力衰竭风险增加250%有关。

 一些研究人员使用表观遗传标记来表明器官衰老的速度因人而异。但目前尚不清楚表观遗传变化如何与衰老有关，Matt Kaeberlein说，他是衰老生物学专家，也是华盛顿州西雅图的一家生物技术公司Optispan的首席执行官。他说，蛋白质“更接近可能导致衰老的下游机制”。他补充说，蛋白质生物标志物可能有助于研究人员确定抗衰老药物的靶点。

结合衰老的各种特征，可以比单独的蛋白质测试更有力地测试器官年龄，斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的流行病学家Sara Hägg说，她专门研究生物衰老。她称赞研究人员分析的数据量“令人印象深刻”，但警告说，目前尚不清楚这些蛋白质是推动了衰老过程还是其副产品。她说，目前还不清楚该团队的算法是预测疾病风险，还是仅仅反映了疾病引起的蛋白质变化。

Kaeberlein说，确定因果关系很重要，但很耗时。与此同时，随着进一步的研究，这些蛋白质生物标志物可能会“通过指导人们改变生活方式或服用一些补充剂来帮助人们”，他说。“无论因果关系如何，这都很强大。”市场上已经有几种使用生物标志物来评估衰老的测试，但Kaeberlein警告不要依赖这些测试。他补充说，用一种非侵入性的方式从一个样本中预测器官健康的想法令人兴奋，但“我们还没有很好地理解这些时钟是否可操作或精确”。

Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease | Nature

衰老会导致整个生物体的组织结构和功能恶化，从而大大增加大多数慢性疾病的风险。对小鼠多个器官随着衰老而发生的分子变化的综合研究已经确定了独特的分子衰老轨迹和时间，大脑、心脏和肾脏等特定器官对衰老疾病的易感性和复原力在人群中差异很大。然而，人们对人体器官如何随年龄变化知之甚少。对人体器官衰老的分子理解对于解决衰老带来的巨大全球疾病负担至关重要，并可能彻底改变患者护理、预防医学和药物开发。特别是，临床前研究表明，恢复活力的干预措施对器官的影响不同。为了将这些研究转化为变革性药物，我们必须能够准确测量全身的衰老，并了解人类衰老的多样性，不仅在个体之间，而且在个体内部。

虽然已经开发了许多测量人类分子衰老的方法，它们中的大多数只为整个身体提供单一的衰老指标。鉴于人类衰老轨迹的复杂性，这很难解释。最近的一些方法使用了临床化学标志物，其中包括一些器官功能的标志物。然而，其中许多标志物的器官特异性较低，因此难以解释器官特异性衰老。测量大脑衰老的方法使用了基于MRI的脑容量和功能连接测量，这些测量成本高昂，并且不能提供分子见解，或具有所需的组织样本，这妨碍了它们在活人中的应用17.基于使用某些器官特异性血浆蛋白无创评估器官健康方面的大量文献和临床实践，例如丙氨酸转氨酶治疗肝损伤，我们假设血浆中器官特异性蛋白的综合定量可以实现微创评估和跟踪任何器官的人体衰老。

血浆蛋白可以模拟器官衰老

为了测试这一点，我们在五个独立队列中总共测量了 5,676 名受试者的 4,979 种蛋白质（补充表 1），并绘制了假定的器官特异性血浆蛋白质组，我们用它来训练器官衰老模型（图 1）。1a）. 我们使用来自基因型组织表达 （GTEx） 项目的人体器官批量 RNA 测序 （RNA-seq） 数据绘制了器官特异性血浆蛋白质组图谱18.根据人类蛋白质图谱中提出的定义，如果基因在一个器官中的表达量至少是任何其他器官的四倍，我们将基因归类为“器官富集”19（扩展数据图。1、附表2和表3，以及方法）。我们用这些信息注释了通过 SomaScan 测定测量的 4,979 种人类蛋白质，发现 893 种 （18%） 蛋白质符合这一定义，其中来自大脑的数量最多。我们进行了额外的质量控制，以去除我们队列中存在的两种不同版本的SomaScan测定之间变异系数高或相关性低的蛋白质，剩下4,778种蛋白质（856个器官富集，17.9%）用于下游分析（补充图1）。1和补充表4和5）。

我们和其他人之前已经证明，血浆蛋白可用于训练机器学习模型，以估计独立队列中的实际年龄20,21.对于每个人来说，衰老模型会产生一个“年龄差距”，这是根据他们的分子特征衡量该个体相对于其他同龄同龄人的生物年龄的指标9（图1）几项研究表明，年龄差距与死亡风险或其他与年龄相关的表型之间存在关联9，支持年龄差距包含有关相对生物衰老的信息的假设。

基于这个概念，我们训练了 11 个主要器官的最小绝对收缩和选择算子 （LASSO） 衰老模型的袋装集合，使用我们确定的相互排斥的器官富集蛋白作为输入（图 1）。图1a，扩展数据图。我们选择将分析限制在脂肪组织、动脉、大脑、心脏、免疫组织、肠道、肾脏、肝脏、肺、肌肉和胰腺，因为它们对衰老疾病的贡献相对充分，并且在测试队列中具有相关的年龄相关表型数据。我们还训练了一个“有机体”衰老模型，使用 3,907 个器官非特异性血浆蛋白作为输入，以比较特定器官对器官共享衰老特征的贡献，以及使用所有 4,778 个蛋白质的“常规”蛋白质组衰老模型，将器官衰老模型与之前报道的全局血浆蛋白质组衰老特征进行比较20,21.我们在奈特阿尔茨海默病研究中心（Knight-ADRC）队列（平均年龄= 75，年龄范围= 27-104）的1,398名健康参与者中训练了我们的模型，然后在四个完全独立的队列中测试了这些模型，并在Knight-ADRC中患有痴呆的测试参与者中进行了测试。（图1）图1a）.11个器官衰老模型和有机体模型在多次测试校正后显著估计了所有5个队列的年龄（补充图1）。3b）. 通过我们的方法选择的器官特异性蛋白在器官特异性功能方面高度富集（补充信息）。

我们在所有队列中观察到，具有相同传统年龄差距的个体具有不同的器官衰老特征（图1）。在人群水平上，这导致不同器官的年龄差距之间存在低到中度的相关性（平均值成对 Pearson r = 0.29，图 1）。虽然器官衰老是相关的，但一个器官年龄差距的大多数差异不能用其他器官来解释，除了有机体和常规年龄差距高度相关。此外，我们观察到，相对于一般人群，一些个体在一个或多个器官中具有极端衰老（图1）。我们使用两个标准差截止值将所有队列中的个体作为给定器官年龄差距的异常值进行评分，并将个体聚类为极端衰老类型（e-ageotypes）（图1）。虽然可以预期一个器官的极端衰老会与其他器官的极端衰老同时发生，但我们观察到分离成不同的器官e-ageotype。我们发现，大约 18.4% 的个体具有高度器官特异性的 e-ageotype，仅以一个器官的衰老为主。只有大约 1.7% 的个体表现出多个器官的极度衰老;通过无偏聚类发现的唯一多器官 e-ageotype 是由极端的脂肪、大脑、常规、心脏、免疫、肝脏和生物体年龄差距定义的。这些观察结果表明，器官年龄差距可能捕获独特的衰老信息，这可能对器官特异性生物衰老和衰老疾病产生影响。

图1：血浆蛋白可以模拟器官衰老。