流行观点认为，更年期是卵巢功能衰退为核心基础，但30年来的研究表明，大脑下丘脑神经元大量增加等中枢神经系统的改变可能是这种综合征的更重要基础。根据这类研究为基础的更年期治疗药物非唑林坦也可能年内获得临床批准。

How menopause reshapes the brain (nature.com)

当娜奥米·兰斯（Naomi Rance）第一次开始研究更年期和大脑时，她几乎拥有整个领域。但她的发现让她大吃一惊。在对死后大脑的研究中，她在一个叫做下丘脑的区域发现了神经元，绝经后女性的大小大约翻了一番。1.“这在绝经后妇女中发生了很大变化，”图森亚利桑那大学的神经病理学家兰斯说。“一定很重要。”

1990年代，很少有其他研究人员感兴趣。兰斯独自前进，煞费苦心地解开神经元在做什么，并通过跟踪尾巴的微小温度变化作为潮热的衡量标准来研究大鼠更年期症状，潮热是更年期的常见症状，被认为是在下丘脑中触发的。

三十年后，一种基于兰斯发现的名为非唑林坦的药物正在由美国食品和药物管理局进行评估，预计将在今年上半年做出批准决定。如果获得批准，非唑啉坦可能是一个里程碑：第一个治疗潮热源的非激素疗法，这种症状几乎已成为更年期的代名词，大约80%的女性正在经历这种症状。（本文使用“女性”来描述经历更年期的人，同时认识到并非所有认定为女性的人都会经历更年期，也不是所有经历更年期的人都认为自己是女性。

（fezolinetant治疗与更年期相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS）。VMS的特征是潮热和/或盗汗，是更年期的常见症状。fezolinetant是一种非激素、选择性神经激肽-3受体（NK3R）拮抗剂，可阻断大脑温度控制中心（下丘脑）的特定受体，以降低与更年期相关的VMS的频率和严重程度。研究结果显示，每天口服一次30mg和45mg剂量fezolinetant达到了研究的共同主要终点：与安慰剂相比，第4周和第12周中重度VMS的发生率和严重程度在统计学上显著降低。结果还显示，在为期12周的安慰剂对照期内，VMS频率和严重程度的改善程度均大于安慰剂，2种剂量fezolinetant在治疗开始后一周内VMS均出现改善。）

对于Rance和该领域的其他人来说，非唑林坦的进展表明，对更年期症状的原因和影响的研究终于得到了认真对待。未来几年，全球绝经后妇女人数预计将超过10亿。但许多女性仍然难以获得与更年期相关的护理，并且关于如何最好地管理此类症状的研究滞后。这种情况正在慢慢改变。随着动物模型的改进和关于现有治疗效果的文献越来越多，越来越多的研究人员正在进入该领域填补这一空白。

他们越来越认识到，更年期和向更年期的过渡，一个被称为围绝经期的阶段，可以为以后的大脑健康奠定基础，甚至有迹象表明它可能与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险有关。

非唑啉坦和正在研发的类似药物也代表了思维的转变：从更年期作为女性生殖器官的一种状况，到专注于神经原因和影响的一种状况。“我们认为更年期是由卵巢的变化驱动的，”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院研究女性心理健康和衰老的Hadine Joffe说。“大脑掌舵更年期的概念，这是一个不同的概念。

更年期被定义为月经停止至少连续 12 个月，通常发生在 45 至 55 岁之间。但与更年期相关的卵巢功能关闭很少在一夜之间发生：相反，许多女性会经历多年的颠簸卵巢衰退，雌激素和黄体酮等关键性激素的产生不稳定。“这不是昼夜差异，这是一个漫长的过程，”佛罗里达州迈阿密大学研究生殖和神经病学的Ami Raval说。“卵巢正在慢慢发出信号，'嘿，是时候关闭我们的生理机能了。

这可能意味着多年的波动荷尔蒙不再以曾经可预测的模式上升和下降。在围绝经期的这段时间里，以前依赖雌激素信号传导的大脑回路可能会陷入困境，图森亚利桑那大学的神经生物学家罗伯塔布林顿说。

雌激素对大脑有很多作用：它刺激葡萄糖的摄取和能量的产生。一旦过渡到更年期完成，神经元就会习惯于它的缺失。但在围绝经期，激素水平可能会在一周内崩溃，但下一周就会飙升。结果可能是一段神经元不和谐的时期，其中脑细胞周期性地被剥夺雌激素，但不足以形成适应没有雌激素的生活所需的途径，Brinton说。

围绝经期也是更年期的许多特征性症状发生的时候。潮热是围绝经期的标志;其他症状包括月经不调、焦虑、高血压和阻碍注意力集中的可怕“脑雾”。“有一种观念认为，围绝经期的女性不应该有症状，她们'还不应该抱怨'，”Joffe说。“但在某些方面，这实际上是人们症状最严重的时候。

这也可能是使用缓解更年期过渡的治疗方法进行干预的关键时刻，这可能会减缓与年龄相关的疾病的步伐，这些疾病似乎在之后加速。Raval和其他研究人员认为，这种围绝经期的转变可以为绝经后阿尔茨海默病和中风等疾病风险的增加奠定基础。

但围绝经期没有明确的开始和结束，因此很难研究。激素替代疗法等治疗的大型临床试验通常集中在绝经后的女性身上，有时超过最后一次月经数年，密歇根州立大学大急流城的人口科学家Stacey Missmer说。“有些女性的围绝经期症状持续时间很短，而另一些女性则持续症状数年或数十年，”她说。“我们不知道这是否与他们余生的健康有关。

与此同时，缺乏治疗选择使一些女性寻求未经证实的治疗方法，例如草药补充剂。“女性对她们试图发挥作用感到沮丧，没有人知道如何帮助她们，”澳大利亚墨尔本莫纳什大学的内分泌学家苏珊戴维斯说。

解决这些问题的势头正在形成。讨论更年期的禁忌 - 结合了老龄化和女性生殖健康这两个历史上被边缘化的话题 - 正在缓解，华盛顿特区妇女健康研究协会主席凯瑟琳舒伯特说。随着关于这两个话题的讨论变得越来越容易被接受，女性对她们在围绝经期经历的症状更加直言不讳。

制药和消费者健康公司也在努力提高认识及其市场规模。佐治亚州亚特兰大埃默里大学的行为科学家Vasiliki Michopoulos说，她和研究非人类灵长类动物更年期的同事在今年的超级碗（美式橄榄球赛季最大的比赛）期间看到一则关于潮热的美国广告时感到震惊。该广告由总部位于东京的制药公司安斯泰来制药公司赞助，该公司正在开发非唑林坦。“研究团队聊天，它只是爆炸了，”Michopoulos说。“我说，'我刚刚看到了吗？在超级碗期间？

研究人员希望资金将伴随着这些宣传推动。该领域通常缺乏长期资助计划，创造了不确定的资助环境，并阻止研究人员研究更年期。2018年，当一位慈善家联系加利福尼亚州诺瓦托巴克衰老研究所的神经科学家詹妮弗·加里森（Jennifer Garrison）资助生殖老龄化研究时，加里森努力寻找研究人员的支持。“这不是因为没有有趣的问题， 这是我能想象到的最有趣的问题之一，”她说。“只是因为没有资金。”

随着这种日益增长的关注，研究方法也在升级。少数种类的鲸鱼是唯一已知像人类一样经历自然更年期的动物。大多数物种仍然能够繁殖，直到它们死亡。“更年期是人类特有的事情，”纽约市威尔康奈尔医学院的神经科学家Teresa Milner说。“这就是为什么研究困难的原因。”

为了弥补这一点，该领域历来研究通过手术切除卵巢的动物。然后，研究人员可以添加控制量的雌激素和黄体酮，这是卵巢产生的两种主要激素，以模拟向更年期的过渡。但他们很少添加卵巢中少量发现的其他激素，如睾丸激素，Joffe说。

近年来，研究资助者一直在推动该领域摆脱这种模式。一种选择是使用衰老的雌性小鼠;一个更微妙的选择是用4-乙烯基环己烯二环氧化物处理小鼠，这是一种用于橡胶轮胎制造和其他工业过程的化学品。它杀死卵巢的初级卵泡，并诱导一段模仿围绝经期的雌激素波动期。

米尔纳希望这样的模型可以用来开发更好的更年期症状治疗方法。目前，主要的选择是替代雌激素，有时是孕酮，在围绝经期开始减少。但并不是每个人都是激素替代疗法（HRT）的候选人，特别是那些有血栓风险或患有乳腺癌的人，戴维斯说。

在HRT方面，研究人员距离了解用于个体女性的最佳剂量和时间还有很长的路要走。2002年，一项名为“妇女健康倡议”的大型美国研究提前停止了HRT试验，因为发现服用雌激素和黄体酮的更年期女性患浸润性乳腺癌的风险高于对照组。该试验的另一部分在2004年停止，因为发现单独服用雌激素的女性中风率增加。2.随之而来的争议导致许多女性停止服用HRT。

批评者对这项研究提出了许多担忧3：参与者被给予了相对高水平的合成激素，许多参与者年龄超过60岁，早已完成了向更年期的过渡。当数据被解析时，浸润性乳腺癌的风险增加仅限于那些服用HRT超过十年的人，一些数据表明，通过使用局部形式的雌激素，如贴剂或凝胶，而不是口服片剂，可以将中风风险降至最低。4.Missmer说，随后关于HRT的争论消耗了研究人员和临床医生，几乎没有空间探索其他治疗症状的方法。

自2002年以来，一些较小的研究表明，如果在更年期过渡期间更早给予HRT，不仅可以缓解潮热，还可以预防心血管疾病和保持骨骼健康。米尔纳说，妇女健康倡议中的老年妇女已经过了围绝经期，她们的身体已经适应了没有雌激素的生活。“你试图用雌激素治疗，而大多数雌激素受体不记得雌激素应该做什么，”她说。“我们认为围绝经期有一个机会之窗。

然而，到目前为止，该窗口尚未确定，即使在围绝经期开始HRT也不能缓解所有症状。“HRT不是一个完美的解决方案，”加里森说。“这告诉我那里还有其他事情发生。

兰斯是最早拉动这条线的人之一。她的微小温度计帮助她在2011年确定，激活大鼠中一种称为神经激肽B的分子的受体会引发潮热样变化。5.这项工作引起了伦敦帝国理工学院内分泌学家Waljit Dhillo的注意，他出于其他原因一直在研究神经激肽B。Dhillo和他的同事将Rance的研究转移到了诊所，发现一种阻止神经激肽B与其细胞受体结合的化合物减少了每天至少经历七次的女性的潮热。6.

与安斯泰来制药合作的研究人员已经表明，非唑林坦（一种类似的化合物）还可以降低与更年期相关的中度至重度潮热的女性症状的频率7.鉴于这种症状在围绝经期的普遍性，这可能会对健康产生重大影响，加州大学洛杉矶分校的神经内分泌学家Stephanie Correa说。

她补充说，潮热的减少（而不是完全停止潮热）意味着还有改进的空间，但这需要更多地了解体温调节。“这种药物是基于30年的基础科学研究，”她说。“至于下一步，我觉得我们真的很远。此外，科雷亚不得不对抗资助机构和同事对她选择主题的抵制。“因为潮热不会危及生命，所以它们被认为不那么重要，”她说

潮热可能不仅仅是一种不便。除了令人痛苦和阻碍日常生活外，它们是许多女性在围绝经期经历的睡眠障碍的关键因素。Joffe说，睡眠中断可能会助长更年期的其他不良特征，包括高血压，代谢变化和焦虑。一些研究表明，低水平的雌激素也会导致夜间醒来，与潮热无关8.

这只是降低雌激素水平对大脑产生的众多影响之一，Brinton说。她和她的合作者发现，性激素水平下降对两种啮齿动物大脑的新陈代谢和免疫状态都有巨大影响。9和人类10.关键是雌激素在调节葡萄糖摄取中的作用，葡萄糖是大脑的主要食物来源。Brinton和她的同事发现，当雌激素水平下降时，大脑中的代谢活动最初会直线下降，Brinton说。“饥饿反应正在发出求救——'我在这里挨饿;我需要另一种燃料。

布林顿说，作为回应，大脑开始将其新陈代谢从葡萄糖转移到脂质。她认为，这种转变会引发炎症，这反过来又可能导致更年期经历的脑雾以及女性绝经后面临的阿尔茨海默病和帕金森病的风险增加。“围绝经期是这一转变中非常重要的一部分，”她说。“这真的取决于围绝经期的过渡如何进行，你是否因炎症而产生的风险增加，或者你是否出来并且你没事。Brinton和她的合作者正在围绝经期妇女中进行脑成像研究，以将他们的发现扩展到动物模型之外。迄今为止的结果表明，经过一段时间的神经生物学动荡后，大脑中的葡萄糖使用进入绝经后的“新常态”，人们在记忆和认知测试方面的表现有所改善。10.

正在进行的流行病学研究也可能巩固围绝经期与大脑健康之间的关系。例如，美国全国妇女健康研究（US Study of Women's Health Across the Nation）正在通过临床访问、血液检查和骨密度成像来追踪42至52岁的女性，因此可以捕捉到围绝经期过渡的某些方面。

至于兰斯，她去年退休并关闭了她的实验室，留下了一个比她开始时人口更多的领域，她说。“但并不像你想象的那么多，”她补充道。“人们做基础研究的空间还很大。