全文速览

蛋白质作为生命活动中关键的一类生物大分子，其功能发挥往往伴随着构象变化。分子动力学(MD)模拟能够从原子水平上观察蛋白质的动态信息，然而常规MD采样效率低，且易陷入局部极小值，因此一系列提高MD采样效率的增强采样算法应运而生，其中副本交换分子动力学(REMD)理论严格且采样效率高，广泛应用于研究蛋白质构象变化及计算相应的自由能变化。近年来针对常规 REMD的发展和优化备受关注，这些REMD变形方法进一步提高了传统方法的采样效率，拓展了应用范围，但由于各种方法的适用范围差异较大，使得选用合适的 REMD 方法成为实际应用的难题和挑战。本综述从 REMD原理出发，回顾了各类方法的变形策略，以助于对 REMD 方法的理解、应用和未来改进。

图文要点解析

在REMD模拟中，相邻副本的定期交换使得每个副本能反复遍历所有模拟温度，从而达到增强采样的效果（图1）。而REMD所需副本数目与体系总自由度的平方根成正比，对于自由度大的体系，尤其是在显式溶剂模型下，普通计算平台难以承担大量副本数目带来的巨大计算成本。因此，减少副本数目并提高采样效率，成为REMD优化发展的重要方向，表1总结了目前REMD优化的6个主要方向。

图1 代表性REMD变形方法图解。T1-T4代表4个平行模拟副本，不同颜色表示不同模拟温度，其中Modified REMD方法中灰色表示冻结副本。

表1 REMD变形方法总结

要点：

1.    改进副本交换方式和交换率。常规REMD采用邻居式副本交换方式，而全副本交换或者无限交换的REMD方法能够有效提高副本交换成功率。

2.    执行交换时缩减体系总势能以减少副本数目。溶剂原子极大地增加了体系的总自由度，因此从溶剂出发减少副本数目是 REMD 优化的热点，如采用隐式溶剂模型、调整溶剂化能等。

3.    基于体系哈密顿的 REMD 方法。H-REMD方法使用体系哈密顿量为变量，如以范德华作用或静电作用为变量。此外，引入其他增强采样方法组成多维 REMD或者引入模拟中的物理量都可从另一维度提高采样效率。

4.    调整模拟流程提高采样效率。通过控制温度，保证所有副本在交换时处于基线温度，能够提高交换率。此外平行副本的多层模拟条件设置也是提高采样效率的一种方式。

5.    采样方法。不同的采样方法各有利弊，如吉布斯副本交换能继承吉布斯采样的优势实现全副本交换，此外还有蒙特卡罗等采样方法。

6.    适应异构和分布式计算环境。异构和分布式计算环境组成的网格计算网络以及同构高性能集群能够解决大规模 REMD 模拟需求。

课题组近期REMD相关工作

1在能量和几何二维空间同时加速的ossPTMetaD

基于REMD框架和以简正振动模式为集合变量，朱维良课题组发展了一种能在能量和几何空间同时加速的增强采样方法ossPTMetaD。在 5 种功能各异的靶标蛋白中评估发现，ossPTMetaD 能够高效模拟它们的功能性构象变化。相比常规 REMD，ossPTMetaD采样收敛速度快，所需计算资源也减少了70.0%，相关结果发表于J. Chem. Theory Comput. 2021, 17, 13。

2基于速度优化的vsREMD

vsREMD通过速度调节去除REMD副本交换中溶剂内部作用能的计算，从而显著减少副本数目，方法发表于Biophys. J. 2020, 118, 1009。通过vsREMD，朱维良课题组观察到新冠病毒刺突蛋白的动态构象变化，并分析了刺突蛋白处于不同构象时与宿主 ACE2 的结合能力及关键作用残基，相关结果发表于J. Phys. Chem. Lett. 2020, 11, 10482。

总结与展望

REMD 是一种通过多个模拟副本交互信息的 MD 采样方法，本综述从 REMD原理出发，总结出六大类 REMD变形策略。目前REMD 的主要优化方向仍在于减少副本数目，其中处理显式溶剂和调整体系势能是主流。此外REMD 与其他增强采样算法的结合能够提高REMD的采样效率。在未来发展中，需同时兼顾在蛋白质构象变化中发生的体系状态改变，包括质子化状态、二硫键断裂与生成等。 总之，尽管大量的 REMD 新方法丰富了构象变化模拟的选择，但目前并没有完美的方法对实际模拟“放之四海而皆准”，仍需兼顾计算成本和采样效率，选择对研究体系适合的方法。

作者简介

第一作者 | 彭诚

武汉大学工学学士，中国科学院上海药物研究所药物设计学博士，上海市2021年优秀毕业生，现就职于上海药明康德新药开发有限公司。主要研究领域为分子模拟及药物设计，专注于分子动力学模拟及结合自由能计算新方法的发展和应用研究，发表SCI研究论文20余篇，其中一作10余篇，单篇文章最高被引276次，成果发表于J. Chem. Theory Comput.，J. Phys. Chem. Lett.，Brief. Bioinform.等杂志。

通讯作者 | 徐志建

徐志建，中国科学院上海药物研究所研究员，硕士生导师，J. Chem. Inf. Model.首届青年编委。主要从事分子模拟及药物设计方面的研究工作。开展了配体-靶标分子间相互作用力的理论研究，开发了可以分析口袋动力学性质的D3Pockets等药物设计新方法和软件，针对肿瘤及传染性疾病等重要疾病靶标蛋白开展药物设计及结构优化研究，发现了一系列活性化合物，并开展了相关的机制研究。共发表论文100余篇，其中3篇论文的引用超过200次。申请国家发明专利40多项，软件著作权4件。

通讯作者 | 朱维良

中国科学院上海药物研究所研究员，博士生导师。主要研究领域为计算机辅助药物设计、计算生物学、计算化学及药物化学，特别专注于药物设计理论研究及方法软件开发，以及这些方法在糖尿病、肿瘤及传染性疾病等药物发现方面的应用研究；针对具有显著药效的中草药活性成分，综合应用计算模拟及数据挖掘结合药物化学及药理学技术开展创新药物研究；应用计算模拟方法开展老药新用途研究。分别主持了十二五国家重大新药创造专项子课题、十一五及十二五国家863课题、国家自然科学基金、上海市科委基础重大等一系列科研课题。发表研究论文300余篇，提交发明专利及软件著作权申请80多项，应邀在国内外学术大会上做报告30余次，参加编写及翻译专著5部。担任药学学报, Fut. Med. Chem., J. Med. Chem., Bioorg. Med. Chem. Lett.等杂志编委或顾问。

转载自微信公众号《化学进展》：

https://mp.weixin.qq.com/s/6MZF_LuAuNHAxz6RZ38o9w

原文位于：

https://manu56.magtech.com.cn/progchem/CN/10.7536/PC201226