药物与靶标相互作用（Drug-target interactions，DTIs）的识别是创新药物发现的关键一环，也是分子结构优化、药物重定位、药理机制探索以及药物潜在副作用早期预警等相关研究的重要基础。近年来，人工智能药物设计（Artificial Intelligence for Drug Discovery，AIDD）已成为备受关注的药物研究策略之一，有效节省了湿实验所需的时间和资源成本。然而，由于计算机硬件、计算资源和专业知识等因素，AIDD的广泛应用受到了限制。虽然近几年陆续有新的计算平台发布，在很大程度上降低了药物设计门槛，但单一计算方法存在不足，难以全面满足药物设计的多种需求。

为此，中国科学院上海药物研究所朱维良/徐志建团队整合了基于物理和数据驱动的计算方法，构建了综合性靶标预测与虚拟筛选平台D3CARP（https://www.d3pharma.com/D3CARP/），用于预测化合物的潜在作用靶标，以及针对给定靶标虚拟筛选活性化合物，相关成果发表在Computers in Biology and Medicine杂志上（https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2023.107283）。研究人员基于D3CARP中收集的近百万个活性化合物和5901种潜在靶标信息，分别构建了二维/三维配体相似性搜索和深度学习模型。考虑到蛋白质口袋的柔性和诱导契合效应，研究人员针对1970种靶标构建了9352个分子对接模型，平均每个靶标有5个构象。D3CARP平台支持多种计算方法进行DTIs预测，各计算模块提供了相应阳性化合物作为参考，并对靶标注释了疾病信息，以支持用户选择特定疾病相关靶标开展进一步的DTIs研究（图1）。

图1  D3CARP平台的计算流程示意图

根据类药五规则，D3CARP配体库中有62.6%的化合物具有可成药性。并且配体库较好地覆盖了上市、临床在研和实验阶段药物的化学空间，包括物理化学性质、分子结构类型以及3D分子形状（图2）。在D3CARP靶标和疾病库中，有1447种靶标为治疗靶标，关联了2168种疾病类型。

图2  D3CARP中化合物的物理化学性质和结构分布。（A-F）MW、TPSA、LogP、HBA、HBD和nRotB分布；（G-I）D3CARP和DrugBank的PCA化学空间、t-SNE化学空间和PMI形状多样性分布。

D3CARP平台提供了简洁且用户友好的使用界面。三种预测方法的任务提交方式类似，主要包括三个步骤：1）设置任务名称；2）上传化合物结构；3）设置计算参数并提交作业。每种预测方法的输入和输出项目如图3所示。该平台的优点有：1.支持多种药物设计方法；2.支持多构象对接；3各模块提供了阳性对照作为参考；4.预测结果可进行多方法间的交叉验证；5.疾病类型及其靶标信息丰富；6.具有多种应用场景，如靶标预测、虚拟筛选、药物-靶标作用模式研究和分子骨架新颖性评估等。

图3  D3CARP中各预测方法的输入和输出项

此外，该团队同中国中医科学院许海玉团队展开合作，进一步应用D3CARP配体相似性搜索功能对中医药百科全书ETCM数据库中的天然产物进行了靶标注释及预测，通过设置相似度阈值合理地拓展了天然产物的靶标范围，为探索更广阔的中药功效及副作用相关靶标提供了线索，相关成果发表在Acta Pharmaceutica Sinica B期刊上。

本研究论文第一作者为中国科学院上海药物研究所博士研究生石禹龙，共同第一作者为张鑫贲和杨延青，通讯作者为朱维良研究员和徐志建研究员。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2023.107283

参考文献:

[1] Shi Y, Zhang X, Yang Y, et al. D3CARP: a comprehensive platform with multiple-conformation based docking, ligand similarity search and deep learning approaches for target prediction and virtual screening. Computers in Biology and Medicine, 2023, 164, 107283.

[2] Zhang Y, Li X, Shi Y, et al. ETCM v2.0: An update with comprehensive resource and rich annotations for traditional Chinese medicine. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13 (6), 2559-2571.