我记不清楚聆听过多少次邓子新院士的演讲了，但是每一次听邓老师的课，我都有不同的体会和感悟。对于邓老师他们原创性的发现，我始终有一个疑问，那就是邓子新及其伙伴们是如何想到DNA是有硫元素存在的？众所周知，组成核酸的元素仅有C（碳）H（氢）O（氧）P（磷）N（氮）五种元素。硫（S）元素又是如何在DNA中发现的呢？带着这个问题，我与邓老师多次进行了深入的交流。

1977年底的一天，天天在山上打眼放炮建设人造平原的邓子新接到通知说他高考过线了，要他去县医院体检。就这样，一个连考前填的志愿都没记下，对上大学丝毫不敢奢望的山里娃糊里糊涂地成了华中农学院的大学生。1982年毕业后，因其学习成绩优秀留校任教；当时的华中农学院院长、土壤微生物学家陈华癸院士和微生物学教授周启对他十分赏识，就推荐他到英国约翰·英纳斯研究中心，在链霉菌分子生物学权威戴维 · 霍普伍德教授门下攻读博士学位。1987年获得博士学位以后，他又在英国约翰·英纳斯研究中心进行了一年的博士后研究。1987年初的某一天，邓子新们在实验中发现了一种异常的 DNA降解现象——在同一块琼脂糖凝胶电泳时，来自变铅青链霉菌的 DNA 在电泳过程中会发生降解，但是其他的DNA却不会被降解！这样现象在实验中大家经常会遇到，看到这样的情况，人们一般都会以为是实验操作的问题而忽略过去。但是，邓子新及其合作伙伴们却没有放下这个芝麻绿豆大的常见现象，他们就像大海捞针一样一点一点地去排查。他们先是排除了缓冲液中污染了某些细菌及其可能产生的核酸酶、污染了特殊离子、蛋白质或抗生素这些可能的原因，也排除了是DNA上发生了已知的甲基化的原因。他们敏锐地意识到，既然不是外界的因素和已知的DNA修饰造成了DNA的降解， 那就一定是DNA本身某些至今未知的原因了。所以他们就想千方百计刨根问底找到其中遗传学及其化学的本质。

1988年，邓子新回到了母校华中农业大学担任讲师、1991年晋升为副教授、1992年破格晋升为教授、1993年被遴选为博士生指导导师，1994年获国家杰出青年科学基金资助，并于2000年来到上海交通大学。上海交通大学生命科学技术学院宽松的学术氛围和良好的人文环境，为邓子新的研究提供了新的助力和研究环境。回国后，邓子新团队除了进行他们擅长的抗生素研究以外，仍然孜孜不倦地研究有的DNA降解，有的DNA不降解的问题。他们还多次通过国内外合作，以求找到答案。他们由浅入深、循序渐进地开始用分子生物学的方法，把细菌的DNA一段一段地去除，观察哪些DNA被去除后，细菌的DNA不再被降解。在当时的条件下，这个过程漫长而繁琐。经过了数不清的失败以后，他们终于将这段DNA缩小到8,026个碱基对的范围里，因为只有这段DNA被敲掉后DNA就不再发生降解了。他们又仔细地分析了这段DNA所携带的序列编码哪些蛋白。生物信息学研究显示，这段序列具有5个开放阅读框，即编码5种蛋白。其中的一个蛋白是半胱氨酸脱硫酶，这可是他们大胆设想DNA可能发生某种硫修饰（最后证明是DNA骨架上发生了磷硫酰化修饰）的原始缘由！他们猜想，因为DNA上有了硫，就可以与电泳缓冲液中在阳极产生的Tris过酸反应，从而将DNA降解。

图1、DNA硫修饰发现地

左：上海交通大学徐汇校区哲生馆，在这里邓子新和他的伙伴们发现了DNA的硫磷酰化修饰（邬根保提供）；右：中国微生物学会在哲生馆树立的牌匾

        为了证明他们的假说，他们就给野生型细菌和不能自然降解的突变株细菌喂食35S。通过同位素示踪让他们可以检测到DNA中确实含有了硫。后来的研究还发现这种DNA的磷硫酰化修饰广泛存在于细菌中，是微生物一种普遍存在的生理现象，遗憾的是到目前为止还没有在真核生物上发现有DNA的磷硫酰化修饰。他们的研究成果先后在2005年发表在了微生物学的顶级刊物Molecular Microbiology 和2007年的Nature Chemical Biology上。文章发表后，在国际上迅速引起轰动，各大媒体、各种顶尖杂志纷纷报道、评论。说：这篇论文很有意义，因为它首次报道了天然DNA磷酸骨架上发生的一种天然修饰---细菌DNA的磷硫酰化。中国微生物学会指出：“在 DNA骨架的磷硫酰化修饰方面的科学发现构成了对DNA结构的又一全新补充,打开了一个新的学科领域,是基础生物学领域又一引人注目的原创性发现,已成为中国微生物学科发展的一块丰碑。”Nature Chemical Biology评价到：“毫无疑问，这一发现打开了一扇全新的窗口，将大大激发人们对DNA大分子上众多新谜底的探索欲，而在此之前人们对这些谜面也从不曾想过”。

图2、邓子新（右一）在哲生馆的实验室里指导研究生（2005）

 人们在惊叹邓子新团队这个从零到一的发现的同时，邓子新们也绝对不会忘记，从观察到DNA的降解到解开其中的奥秘，他们花了整整18年的岁月，这18个年头也是邓子新回国效力的18年！为了解开细菌DNA降解的谜团，邓子新和他的战友们不惧艰辛，一步步排查，一点点进步。邓子新告诉我说，那段日子他们太不容易了。尽管他们已经知道了DNA上可能有硫的存在，但是DNA上的硫以什么样的形式存在？以什么样方式让DNA降解都是一个迷。他们用自己的新发现去申请基金，专家说他们这是一个噱头，将新的发现写成文章去投稿，也是一次次地被拒稿，甚至因为刚开始研究，没有现成的研究思路，大多需要从头探索，很多研究生也产生众多的为难情绪……。他还说，幸亏他们团队在抗生素研究方向上的丰富积累，相继获得的国家人才项目、863， 973的首席科学家项目等的助力，否则他们根本就支撑不到文章的发表！

这之后，邓子新带领其团队对DNA的磷硫酰化修饰的研究从未停止。最初他们发现催化DNA大分子骨架上发生硫修饰是DndACDE 复合体催化DNA双链磷硫酰化修饰（Double-stranded phosphorothioation，Dnd），后来团队又发现了另一套由SspABCD复合体催化的单链磷硫酰化修饰（Single-stranded phosphorothioation，Ssp）系统。DNA的磷硫酰化，与发生在碱基上的甲基化系统完全不同，但功能与DNA的甲基化相通，共同组成了抵抗外源噬菌体入侵的细胞防御系统。目前，有关DNA硫修饰的研究正从一个科学“未知数” 朝着形成科学“冷门”和“热门”领域的变迁，开始奠基具有我国自主知识权的原创型基因编辑，反义核酸药物设计及疾病检测体系的建立和发展，为现代医学诊疗提供了新的理论支撑和底层创新源头。各方面的研究正在深入有序地进行着。

2004年，邓子新成为了教育部长江特聘教授，2005年又被遴选为中国科学院院士。邓子新团队的工作获得了国家和社会的高度肯定，他被评为上海市十大科技创新英才（2005）、上海市科技领军人物（ 2006）、上海市劳动模范（2007）、国家自然科学二等奖（2008）、全国五一劳动奖章（2008）、全国先进工作者（2010）、何梁何利奖（2012）、谈家桢生命科学成就奖（2017）等。交大哲生馆也被中国微生物学会命名为“DNA大分子硫修饰科学发现诞生地”，成果写进了众多专著和新版教科书。

在给刚进大学的新生演讲时，邓子新深情地说道：我们做科研，不能做“追星族”，不能盲目跟风，只做那些热门的、大家都关心的事情，而是要沉下心来，发现新问题，研究新问题，要学会将冷门焐热，让热门升华。比如我们的这个有关DNA硫修饰的课题，早期论文难以发表，阶段性成果也很难发表，每解释一个疑问都需要花费很长的时间，我们当时有太多的理由可以放弃了。但是，我们最终还是坚持了下来， 还培养了人才，凝练了科学精神。因此我希望大家崇尚科学探索，能够锲而不舍敢于去开展深入细致、有板有眼、扎扎实实的科学实验工作，要培养自己运用知识的能力、审视知识的能力、以及否定知识的能力。现在的科研文化中有一些负面的东西，包括用一些指标进行机械、横向地比较，比如说急功近利，这些都会对科学研究和学生成长产生不良影响。所以，我们要让学生学会识别和规避社会“杂音”和诱惑，按科学规律潜心做事。这样我们才能做出世界一流的创新性成果，才能引领科学发展的方向。