痛和痒（二），痒不是“微痛”

痒和痛类似，也是皮肤感受到的一种不愉快的感觉，传输痛和痒的神经纤维都是Ad和C神经纤维，而且都通过脊髓——丘脑通路（spinal-thalamus tract，STT）传递至大脑的感觉中心。痒和痛一样，也没有一种指标来测定一个人是否感到痒，痒的程度如何，再加上在过去，科学家缺乏适当的工具和手段来研究痒感觉的发生和传递机制，所以在长时期中，痒被许多人认为是“微痛”，即痒和痛由同样的神经纤维感受和传递，刺激强度大到一定程度就引起痛的感觉，没有达到那个程度时，引起的感觉就是痒。这种理论叫做强度理论（Intensity theory）。例如抓挠引起的疼痛可以止痒，就可以解释为把刺激强度增大到疼痛的程度，痒的感觉就没有了。

但是一些事实也与这个想法不符。例如痛引起的身体反应是逃避，即躲开伤害源，而痒引起的身体反应不是躲开痒源，而是肢体伸向痒源去抓挠。痛可以来自皮肤，也可以来自肌肉、关节和内脏，而痒只来自皮肤和接近体表的黏膜，例如口腔、鼻腔、喉头和肛门的黏膜会痒，但是肌肉、关节和内脏就不会痒。如果痒只是“微痛”，为什么只有皮肤和靠近体表的黏膜能够感觉到痒，而同样能够感受到痛的肌肉、关节、内脏和远离身体表面的黏膜（例如食道黏膜肠黏膜）却不会痒呢？

如果把一些物质注射入皮肤，根据注入的深度不同，同样的物质既可以引起痒，也可以引起痛。例如能够使TRPV1离子通道活化，引起痛觉的辣椒素（Capsaicin），在注射进皮肤比较深（进入真皮层dermis）时会引起疼痛，而只注入表浅层（上皮epidermis或者上皮与真皮的交界处）却只引起痒。组织胺（histamine）是荨麻疹患者中引起痒的主要物质，在注入皮肤表浅层时会引起痒的感觉，但是如果注射到比较深层，它却引起疼痛。这些事实表明感觉痛和痒的神经末梢是不同的，所以对同一种物质可以感觉为痛或者痒，就看它们是被那种神经纤维所感受。感觉痛和痒的神经纤维在皮肤中的位置也有差别，感觉痒的神经末梢主要位于上皮-真皮交界处，而感觉疼痛的神经末梢的位置要更深一些。

这种认为痛和痒由不同的神经纤维感受和传递的理论叫做特异理论（specificity theory），或者叫做标记理论（labeled-line theory），即传递痛和痒信号的神经纤维是分别被标记的。近年来的多项研究结果都支持特异理论。在具体介绍这些研究研究成果之前，我们需要先了解一下动物是如何感觉到痒的信号的。

感觉痒的受体有许多种

痛觉信号，即伤害性刺激的信号，主要由TRP离子通道，特别是TRPV1离子通道来感受和接收的，引起痛觉的原因也相对简单，即主要是机械性的创伤、极端温度和化学伤害。但是能够引起痒的因素却要多得多，例如蚊虫叮咬可以引起痒，和一些植物接触也会感到痒。蚂蚁爬过可以引起痒，用细纤维挠鼻孔也可以引起痒。皮肤感染（例如各种癣）可以引起痒，皮肤病变（例如湿疹、荨麻疹、牛皮癣，皮肤干燥）也可以引起痒。伤口愈合时会感到痒、胆道阻塞（cholestasis，胆汁流通不畅，会在血液中和皮肤中聚集胆酸）也会造成痒。治疗疟疾的氯喹（chloroquine）会引起痒，镇痛的吗啡也会引起痒。淋巴瘤（lymphoma）可以引起痒，黑色素瘤（Melanoma）也可以引起痒。对于各式各样的致痒因素，身体也有多种受体来感受这些刺激，引起痒的感觉。现在对各种致痒因素和感受它们的受体的研究还远不完全，但是已经发现了若干能够引起痒感觉的受体。

例如荨麻疹致痒的化学物质主要是组织胺（histamine，是组成蛋白质的氨基酸组氨酸histidine去掉羧基而形成的）。在皮肤受到刺激时，肥大细胞（mastcells）会分泌组织胺。组织胺是一种致炎物质，会使皮肤红肿，也使人感觉到痒，在正常皮肤的浅表处注射组织胺也会引起强烈的痒的感觉，而对抗组织胺作用的药物能够减轻痒的感觉，所以荨麻疹引起的痒可以用抗组织胺的药物来治疗。皮肤中有四种结合组织胺的受体，分别是H1R、H2R、H3R、H4R，其中将组织胺的结合转变成为痒信号的主要是H1R。和有6个跨膜区段的TRP离子通道不同，组织胺受体有7个跨膜区段，是与G蛋白偶联的受体（G-protein coupled receptor, GPCR）家族的成员。它通过G-蛋白中的一种（Gq）活化磷脂酶C（phospholipase C，PLC），升高细胞内钙离子的浓度，使神经细胞活化。

血清素（serotonin，又叫5-羟色胺5-HT）可以在炎症反应中被释放，也可以从与植物组织的接触中获得。注射血清素能在动物身上引起痒的感觉，这主要是通过它的第2型受体（5-HT2R）来实现的。5-HT2R也是与G蛋白偶联的受体GPCR，通过G蛋白增加细胞中三磷酸心肌醇IP3和二脂肪酸甘油DAG的浓度，使细胞活化。

皮肤的角化细胞（keratinocyte）和内皮细胞（endothelial cells）能够分泌一种由21个氨基酸残基组成的多肽，叫内皮缩血管肽（endothlin-1，简称ET-1）。在慢性瘙痒症的患者中，组织胺的作用较小，所以抗组织胺的药物对慢性瘙痒症的效果也不明显。研究表明，这些患者感觉神经纤维末梢表达有ET-1的受体ETA和ETB。这两个受体也是G蛋白偶联的受体GPCR，通过G蛋白提高细胞内钙离子的浓度，使神经细胞活化，使人产生痒的感觉。

在胆管阻塞时，胆酸（bile acid）在皮肤内聚集也会使人发痒。胆酸能够结合在神经末梢细胞膜上的胆酸受体（membrane-type bile acid receptor，M-BAR）。这个受体也是与G蛋白偶联的受体（GPCR）家族的成员，所以又叫与G蛋白偶联的胆酸受体（G-protein coupled bile acid receptor，GPBAR）。胆酸与受体的结合能够通过G蛋白使细胞内的钙离子浓度升高，活化神经细胞，使人产生痒的感觉。

氯喹（chloroquine）是治疗疟疾的特效药，但是同时也在一些患者身上引起难以忍受的痒的感觉，而且抗组胺药对缓解瘙痒没有效果，说明这种痒的感觉不是通过组织胺。把氯喹注射入小鼠皮肤中也会引起瘙痒，表现为小鼠的抓挠行为。研究表明，氯喹引起的痒和另一种与G蛋白偶联的受体，叫做与Mas相关的与G蛋白偶联的受体（Mas related G protein-coupled receptors，Mrgprs）有关。Mrgpr家族成员众多，例如小鼠就有约24个Mrpgr基因，主要分为A、B、C三大类，研究得比较多的是MrgprA3和MrgprC11。人类约有10个Mrgpr基因，研究得比较多的是MrgprX系列的基因，例如MrgprX1和MrgprX2基因。无论是在小鼠中还是在人身上，这些基因都只表达在背根神经节（DRG）的感觉神经细胞中，说明它们很可能和动物的感觉有关。用基因工程方法敲除小鼠12个Mrgpr基因后，小鼠的抓挠行为减少了65%，说明其中含有感受氯喹作用的基因。特异地在这些小鼠中表达单个Mrgpr基因，看哪个基因能够恢复小鼠的抓挠行为，发现是小鼠的MrgprA3基因与氯喹引起的瘙痒有关。氯喹和人的MrgprX1受体结合，说明人的MrgprX1是接收氯喹化学信号，引起瘙痒感觉的受体。

刺毛黧豆（Cowhage，Mucuna pruriens）的种子能够在人和动物身上引起剧烈瘙痒。它的豆荚为黧黑色，外面有硅质的尖刺（spicules），能够刺入皮肤表层，带入一些化学物质，引起强烈的痒感。研究表明，其中致痒的主要物质是一种蛋白酶，叫黧豆蛋白酶（mucunain）。它的作用对象是一种特殊的与G蛋白偶联的受体，叫蛋白酶活化的受体（protease-activated receptors，PAR）。PAR受体的特殊之处是，别的受体需要和受体以外的分子结合才能够被活化，而使PAR受体活化的分子就存在于PAR受体的分子之内。PAR受体在细胞膜外有一个自由摆动的氨基端“尾巴”，在通常情况下，这个尾巴不和受体的主要部分相互作用。但是如果蛋白酶把这个尾巴切掉一段，暴露出里面的氨基酸序列，这段氨基酸序列就可以结合在受体自身上，作为配体（ligand），使受体活化，所以是“自带”配体的受体。人有四种PAR受体，分别是PAR1、PAR2、PAR3和PAR4，其中PAR2是主要引起痒感的受体。组织有炎症时，肥大细胞能够分泌类胰蛋白酶（tryptase）；在和其它生物接触时，其它生物的蛋白酶也能够作用于PAR2受体，使其活化，引起痒感。皮肤干燥时，PAR2受体的表达增加，使得皮肤更容易被内源或者外源的蛋白酶激活，产生痒感。

从以上的例子可以看出，痒信号最初的接收，都是通过各种与G蛋白偶联的受体来实现的。无论是组织胺受体H1R、血清素受体5-HT2R、内皮缩血管肽的受体ETA和ETB、胆酸受体GPBAR、氯喹受体Mrgpr，还是感受刺毛黧豆致痒作用的PAR2，都是与G蛋白偶联的受体。虽然现在还不能说所有对致痒因素感受的受体都是与G蛋白偶联的受体，但是也可以看出这类受体在痒感觉产生过程中的重要作用。这和痛的感觉主要是通过TRP离子通道来感受形成鲜明的对比。

TRP离子通道协同G蛋白受体发出痒的信号

虽然对各种致痒因素感受的多是与G蛋白偶联的受体，但是仅靠这些受体还不够，还需要TRP离子通道的帮助，才能让神经细胞发出痒的信号。

例如氯喹在小鼠身上引起的痒感是通过MrgprA3受体来实现的，但是TRPA1基因被敲除掉的小鼠却对对氯喹不敏感。如果把这两个基因同时表达在其它细胞中，例如人胚肾上皮细胞HEK293中，氯喹可以触发膜电位的降低，但无论是MrgprA3还是TRPA1基因单独表达都没有这个效果。组织胺引起的痒感不仅需要组织胺受体H1R，还需要TRPV1。TRPV1基因被敲除的小鼠就对组织胺的致痒作用不敏感。单独表达其中任何一个基因在HEK293细胞中都不会产生组织胺引起的膜电位降低，只有这两个基因同时表达在HEL293细胞中才会产生对组织胺的反应。

这种情形和痛觉的感受中，TRP离子通道的信号还需要被放大的情形有些相似。在神经细胞感受伤害性刺激时，TRP离子通道被活化，引起跨膜电位的降低，但是还不足以触发动作电位，即使感觉纤维发出神经脉冲，是电位控制的钠离子通道Na_v1.7和Na_v1.8感受到这种膜电位变化而活化，开启钠离子通道，使膜电位降低到可以触发神经脉冲的程度，叫做一级放大。在痒的感受中，与G蛋白偶联的受体自身也不足以产生神经脉冲，而是还需要TRP离子通道的协同作用。

有趣的是TRP离子通道在痛和痒感受中不同的作用。在痛的感觉中，TRP离子通道，特别是TRPV1和TRPA1，是作为第一线的受体来感受伤害性的刺激的，电压控制的钠离子通道是第二线的离子通道。而在痒的感受中，与G蛋白偶联的受体是第一线的受体，这两种TRP离子通道却是第二线的离子通道。这个事实本身也说明，感受痛和痒的机制是不同的。

痒的感觉由专门的神经纤维传递

痒的感觉要通过神经细胞的几次“接力”，才能被传输到大脑的身体感觉中心（somatosensory center），即除了视觉、听觉、味觉等感觉以外的对身体的感觉，包括触觉、自体感觉、痛觉、和痒的感觉。第一级的是细胞体位于脊髓旁边的背根神经节内（dorsal root ganglion，DRG）的感觉神经纤维，它们发出的轴突在离开细胞体后很快分为两支，一支伸向皮下，在那里高度分支，形成裸露的神经末梢，感受非伤害性的感觉（例如触觉）和伤害性感觉（例如痛觉和痒）；另一支伸入脊髓，在脊髓灰质的背角（dorsal horn）中和第二级的神经元建立突触联系。背角分为许多区带（lamina），传输不同信息的。感觉神经纤维主要与第I和第II区带里面的神经细胞联系，并且通过谷氨酸盐作为突触出的神经递质把感觉信号传递给第二级的神经细胞。第二级神经细胞通过脊髓-丘脑束（spinal-thalamus tract，STT）传至丘脑，在那里信号再传递给第三极的神经元，将信号传输到身体感觉中心。如果能够在第一级和第二级的神经纤维中鉴定出专门传递痒信号的神经纤维，就可以证明痛和痒的感觉不仅形成的机制不同，它们也是通过不同的神经纤维传递至大脑的。

2001年，华裔美国科学家董欣中用白喉毒素特异性地杀死小鼠表达MrgprA3的感觉神经纤维，再观察小鼠对各种致痒物质的反应。白喉毒素（diphtheria toxin）是由535个氨基酸残基组成的蛋白质，在结合于细胞表面的受体后，能够进入细胞，结合于核糖体上，抑制蛋白质的合成。细胞一旦失去合成蛋白质的能力，就会在一、两周后死亡。为了特异地杀死只表达MrgprA3的神经细胞，董欣中把受MrgprA3基因启动子控制的白喉毒素受体的基因引入到感觉神经元中。基因的启动子是基因DNA序列的一部分，通常位于为蛋白质编码的DNA序列的“前端”（即5’ 端），它可以控制基因在什么细胞里面被表达。既然白喉毒素受体的基因是受MrgprA3基因的启动子控制的，白喉毒素受体的基因也就只能在表达MrgprA3的细胞中表达，让白喉毒素进入这些细胞，将它们杀死。在两个星期以后，表达MrgprA3基因的感觉神经（感受和传递痒信号的一级神经元）基本上已经全部死亡。这些小鼠对各种能够引起痛觉的刺激的反应没有受到影响，但是对各种致痒物质的反应都大幅度降低，无论致痒物质是组织胺还是非组织胺类物质（例如氯喹）。小鼠实验的这个结果说明，表达MrgprA3的神经元是专门传递各种痒感觉的一级神经元。

2007年，华裔美国科学家陈宙峰证明了脊髓背角第I区带的神经元中，即传输感觉信号的第二级神经元中，也有少量神经细胞是专门传输痒的信号的。在他做实验之前，科学家已经知道，来自欧洲玲蟾（European fire-bellied toad，Bambina bambina）的蛙皮素（Bambesin）能够在动物身上引起痒的感觉。蛙皮素是一个多肽分子，由14个氨基酸残基组成。哺乳动物（包括小鼠和人）身上也有类似的多肽物质，叫做胃泌激素分泌肽（gastrin-releasing peptide，GRP）。GRP由27个氨基酸残基组成，在被注射入小鼠脊髓后也能够产生痒的感觉。在一级神经元中，表达GRP的神经纤维也表达TRPV1和MrgprA3这两个和痒感觉有关的受体（TRPV1和组织胺引起的痒有关，MrgprA3和非组织胺如氯喹引起的痒有关），所以这些神经纤维可能是传递痒信号的。而GRP的受体（GRPR）表达在脊髓背角第I区带里的少数二级神经元中。在脑脊液中注入GRP受体的拮抗剂可以对抗能够注射GRP和一些致痒物质的作用。这些事实说明表达GRP受体GRPR的二级神经元很可能是专门传递痒信号的。

然而，敲除小鼠的GRPR基因只能够减轻非组织胺类物质（例如氯喹）引起的痒感，而对组织胺引起的痒感没有作用。这里有两个可能性，一是传递组织胺引起的痒感的神经元和传递非组织胺物质引起的神经元（即表达GRPR的神经元）是不同的神经元，所以敲除表达GRPR的神经元对组织胺引起的痒信号传递没有影响。另一个是传递痒感的第一级神经元也和表达PRGR的二级神经元建立突触联系，但是敲除GRPR基因并不会杀死这些神经元，所以它们仍然能够传递组织胺引起的痒信号。解决这个问题的办法就是杀死这些表达GRPR的神经元，再看是否组织胺和非组织胺类物质引起的痒信号都不能再被传递至大脑。

陈宙峰所用的办法和董欣中用的方法类似，也是把一种能够杀死细胞的毒素特异性地引入目标神经细胞，将它们杀死。陈宙峰使用的不是白喉毒素，而是皂草毒蛋白（Saporin）。皂草毒蛋白也能够结合在细胞的核糖体上，阻止蛋白质的合成，将细胞杀死。皂草毒蛋白自身不能进入细胞，所以对细胞没有毒性，而如果将皂草毒蛋白连在胃泌素释放肽GRP分子上形成GRP-Saporin混合分子，就可以通过GRP部分结合在GRPR受体上，同GRPR分子一起被细胞“吞”进细胞内，皂草毒蛋白就可以发挥它杀死细胞的功能了。由于不表达GRPR的细胞不能结合GRP-Saporin，它们也不会被杀死，所以GRP-Saporin能够特异地杀死表达GRPR的神经细胞。

在注射GRP-Saporin两个星期后，表达GRPR的神经元基本上都已经死亡。这些小鼠对各种痛刺激的反应完全不受影响，但是对各种致痒物质的反应，无论是组织胺类型的还是非组织胺类型的，都基本消失。这证明了脊髓背角中表达GRPR的二级神经元是专门传递痒信号的神经细胞。

这两位华裔美国科学家的工作表明，无论是传递感觉信号的一级神经元还是二级神经元中，都有少数是专门传递痒信号的。更关键的是，一级感觉神经纤维中表达MrgprA3的神经纤维在脊髓背角的第I区带中，是特异地和表达GRPR的二级神经元联系的，这样就把专门传递痒感的一级神经细胞和专门传递痒感的二级神经细胞联系起来，形成把痒感觉传输到大脑的专门信号通道。这些神经元与痛觉信号的传输无关，证明了痛和痒这两种感觉的确是通过不同的机制，通过不同的神经纤维传递的。痒并不是“微痛”。

轻微触摸引起的痒感是被脊髓中专门的神经元控制的

组织胺和氯喹都是化学物质，它们也都有自己特异的受体来感受它们的致痒作用。但是有时轻微的触摸也能够引起痒感，例如蚂蚁爬过皮肤，或者毛发轻触皮肤，也能引起痒感。这样的刺激并不伤害浅层皮肤，也不引入化学物质，这样的痒感又是如何产生的呢？

美国科学家Martyn Gouding发现，脊髓中有一些神经纤维表达神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）。如果把小鼠脊髓中这些神经细胞选择性地去除，小鼠就会把所有的轻微接触感受为痒信号而不断地抓挠。组织学研究也表明，脊髓中表达NPY的神经细胞和感觉神经纤维密切接触，这说明表达NPY的神经细胞能够以某种方式对多数轻微触摸感觉为痒的机制有抑制作用，而只让某些轻微接触引起的痒感觉通过。表达NPY的神经元并不表达GRPR，说明这些神经细胞并不是用来传递痒的感觉的，否则表达GRPR的神经细胞被杀死后仍然会有由轻微触摸引起的瘙痒感。这表明，表达NPY的非传递痒感觉的神经细胞能够控制表达GRPR的神经细胞传递痒的感觉。

这个事实表明，脊髓中（或者也在中枢神经中）对痒的感觉有控制门（gate）的存在。这和痛觉能够抑制痒感觉的控制门理论是一致的，即不同的神经信号之间可以相互作用，决定一种信号是否能够通过。抓挠引起的疼痛能够止痒，也可以这样来解释，因为痛和痒的信号是由不同的神经纤维来传递的，痛止痒可能就是传输痛觉的神经纤维在脊髓中或者在大脑中影响传输痒信号的神经纤维来抑制痒信号。即使触觉也能够抑制痛觉。被人重重捏掐、揪耳朵、或者被人掌脸以后，人会反射性地立即用手捂住那些部位，就是用触觉来抑制痛觉。

痒觉的进化历程

痛觉的功能比较好理解，那是为了使动物及时逃离和以后避免身体伤害，而痒觉的功能就比较难理解。许多慢性瘙痒症患者所感受到的痒对身体并没有任何好处，反而会严重影响生活质量。进化过程为什么要发展出这样的机制？为什么动物要发展出那么多种受体来把各种刺激转化成为痒的感觉？

如果我们检查一下引起痒的主要物质和它们的受体出现的时间，也许能够给我们一些线索。在脊锥动物身体上引起痒的组织胺在线虫（Caenorhabditis elegans）身上还不存在。线虫既不合成组织胺，从外部给线虫组织胺也没有任何观察得到的效果，而其它简单的胺类分子，例如5-羟色胺（5-HT，即血清素）和多巴胺（dopamine）、却能够影响线虫的排卵、进食和运动，说明线虫能够吸收这些物质并让它们在体内发挥作用。组织胺没有作用说明线虫身体里面没有接受它作用受体。线虫也没有感受非组织胺的致痒物质的Mrgpr受体，说明线虫也不能感受其它致痒物质（例如氯喹）造成的痒感。很有可能线虫是没有痒感的，但是线虫已经有触觉和痛觉，也许这两种感觉可以代替痒的功能。

许多昆虫，例如果蝇、蝗虫、蟑螂、蟋蟀、蜜蜂、苍蝇，身体里面已经有组织胺，而且在中枢神经系统里面有组织胺的受体。但是与脊椎动物用与G蛋白偶联的受体GPCR（例如H1R）作为组织胺的受体不同，昆虫结合组织胺的受体是配体活化的氯离子通道（ligand-gated chloridechannels），在这里组织胺是在中枢神经系统中作为神经递质（neurotransmitter，即在神经细胞之间传递信息的化学物质）被使用的。这些受体在传入神经中并不存在，说明组织胺和昆虫的感觉神经纤维没有关系。昆虫也没有Mrgpr类型的受体，说明昆虫很可能也没有痒的感觉，而依赖触觉和痛觉来代替痒的功能。

即使在脊椎动物中，Mrgpr类型的受体也只是在四足动物（tetrapod）中才出现。硬骨鱼类，例如斑马鱼（Zebrafish，Danio rerio）中就没有Mrgpr类受体。即使是和四足动物更接近的肺鱼（lungfish）也没有。在目前为止，也没有鱼类感觉神经纤维有组织胺受体的报道。很可能鱼类也是没有痒的感觉的，虽然鱼类有触觉和痛觉。

Mrgpr最初出现在蛙类动物中，即两栖类的四脚动物。从两栖类动物开始，动物从水中生活转移到陆上生活。陆上的生活环境和水中有很大的差别，动物也面临一些新的问题，例如寄生虫的侵袭和有些植物的刺激性。在这种情况下，简单的触觉和痛觉已经不够，而需要更加精细的感觉来区分无害的触觉和有可能引起局部伤害，但是还不至于致命的感觉，例如蚊虫叮咬和与刺激性的植物接触。对于无害的触觉，身体只是获得外部世界的信息而无须做出反应，而对于能够引起身体不适的触觉，身体的反应就是除掉这些刺激源，例如寄生虫和引起不适的植物。这种与良性接触不同的感觉就是痒，而身体的反应就是抓挠。抓挠的最初目的可能就是除去非良性接触。

昆虫爬过皮肤的感觉是与动物主动接触外部物体不同的，动物也把这种触觉感觉为痒，而用表达神经肽Y（NPY）的神经细胞来抑制把其它良性接触感觉为痒。这个事实也说明痒的感觉最初是从良性触觉发展而来的。如果昆虫已经造成局部伤害，如叮咬，受伤的部分会分泌组织胺，造成痒的感觉，提醒动物用抓挠的办法去出掉这些昆虫。对于有刺激性的植物，例如前面谈到的刺毛黧豆，最好的办法就是脱离接触，抓挠也是除去或者减少这些接触的方法。这些接触刺激性物质造成的痒感则通过Mrgpr类受体来实现。所以四脚动物发展出痒感，是动物从水生环境到陆生环境转变的结果。

鱼类没有痒感，只有四足动物才有痒感，还有一个重要的原因，就是四足动物有四肢，所以可以抓挠身体的各个部分，而这是没有四肢的鱼类做不到的。在鱼类身上发展出痒的感觉不仅没有用处，还会干扰鱼的正常生活（想象一下手被捆住的人脸上发痒的情形）。只有抓挠成为可能时，痒的感觉才出现。昆虫虽然也能用肢脚梳理身体，但是昆虫还没有发展出感觉组织胺的GPCR型受体，也没有Mrgpr类型的受体，它们的神经系统也许也不具备分辨良性触觉和痒的能力。

植物的刺激性和毒性是植物对抗动物吞食的方法，不同的动物能够接触到的有刺激性的植物种类也不同。每种动物都有自己特有的寄生虫，而寄生虫和动物是共同进化的。由于这些原因，动物所拥有的Mrgpr型受体在种类上和数量上都差别很大。例如人只有10种Mrgpr类型的受体，而小鼠有24个，也许是小鼠的生活环境比人类要复杂。人类有8个Mrgpr型基因的伪基因，即失去了功能的基因，小鼠的Mrgpr伪基因则多达26个，说明随着环境变化，有些Mrgpr基因由于不再被需要而被淘汰了。不同动物之间Mrgpr受体的氨基酸序列的相似性一般只有50%左右，以致很难决定它们之间的对应关系。例如小鼠的MrgprC11被认为是相当于人类的MrgprX1，只是因为它们都与同一个配体分子结合。

感觉痒刺激机制的出现也带来的一个副作用，就是其他的生理和病理过程也能够触发感觉痒的系统，造成对动物没有好处的痒感觉，例如人类的湿疹。这已经不是动物发展出这些机制最初的目的，但是由于生物系统的复杂性，这样的副作用难以完全通过进化过程来消除。特别是在身体自身已经不能够纠正的病理情况下，这些副作用就更难以避免。疼痛也是一样，疼痛本来是提醒动物逃离伤害源，但是癌症侵袭正常组织时造成的组织破坏同样会引起痛觉。

现在对于痒的研究还处于初期阶段，还有大量的问题没有答案。但是已经获得的研究成果已经开始让我们看到痒感觉产生的原因和机制。

第五节  感觉的神秘性

视觉、听觉、触觉、自体感觉、味觉和嗅觉，痛、痒，都是感觉，是大脑对感觉细胞传进来的神经信号加工的产物。这些对外部世界信息的接收最初只是通过受体在生物体内产生程序性的反应，例如单细胞生物的趋化性。只有到神经系统复杂到一定程度，这些外界信息才被“解释”成为感觉，例如冷、热、酸、甜、痛、痒、触碰、声音、颜色。感觉使动物对外界刺激的分类和辨别上升到新的层次，赋予它们不同的主观色彩，因而使动物能够更好地对外界刺激做出反应。

正因为感觉是神经系统对外部刺激加工的产物，不是刺激本身，所以感觉是无法测量的，也无法用语言来描述的。我们无法向盲人描述“红色”是什么感觉，也无法向感觉不到痛的人（例如前面谈到的Nav1.8受体突变的巴基斯坦人）描述“痛”是什么感觉。即使我们都知道什么是“甜”的感觉，而且还发明了专门的名词来表示这种感觉，但是这个名称只是一个代号，代表糖类物质给人的感觉，此外没有实质性的内容。从未吃过糖或者有甜味食物的人无法通过语言的描述来知道甜到底是一个什么样的感觉。

由于为感觉是为动物的生存而产生的，各种动物的生活方式也会影响特殊感觉的形成。有些感觉是动物共同的，例如对伤害性刺激动物都会产生痛的感觉。但是有些感觉就会随动物不同而不同，例如味道就因动物的食物种类而异。我们觉得粪便臭，是因为粪便已经不适合作为我们的粮食，但是从粪便中获得食物的苍蝇就会觉得粪便是“香”的，从苍蝇被粪便吸引就可以看出来。蜣螂（俗称屎壳郎）以粪便为食，也不会觉得粪便是“臭”的。我们对生肉已经没有美味的感觉，但是对于吃生肉的动物却是美食。紫外线对人眼是没有颜色的，但是蜜蜂通过紫外线寻找花朵，在蜜蜂眼里就是有颜色的。

感觉的另一个奇妙之处是，感觉是在中枢神经系统中产生的，但是我们的感觉仍然在接收信号的地方。手被火烧或者电击，在火烧或电击处并不能产生痛觉，有关传输神经被切断的人就不会感觉到这些地方痛。而中枢神经产生的痛觉，却并不在产生痛觉的地方（大脑），而在伤害性刺激发生的地方。同样，尽管声音的感觉是在大脑中产生的，我们仍然觉得声音是在耳朵处的感觉，甚至能够分辨声音来自哪只耳朵。视觉也是在大脑中产生的，但是我们的感觉视觉信号来自眼睛。甜的感觉也是大脑产生的，但是我们却感觉甜味在接触甜味物质的舌头上。

以上的现象说明，神经系统中一定有一个机制，把各种感觉系统和自体感觉系统偶联，这样才能够把外界传进来的信号在中枢神经系统中产生的感觉仍然归于信号产生处。动物这样做是绝对必须的，否则外来的信号就没有用处。如果手被火烧了，腿被刺扎了，我们感觉到的却是大脑中的痛觉中枢疼痛，这只能告诉身体有伤害性刺激发生，却无法知道这种刺激来自哪里，因而无法立即做出准确的反应，例如立即把受伤害的手或者脚移开。只有把感觉和刺激信号的位置偶联，动物才能知道刺激来自何处。即使是低等动物如蜗牛，在触角受到刺激时也会缩回，但是另一只没有受到触碰的触角并不缩回，说明蜗牛也能把刺激定位，所以也一定有自我感觉系统，知道全身各部分的位置。

感觉本身，和感觉的定位，是神经系统工作的产物，目前还缺乏研究它们的有效手段，我们也难以描述高兴和难受这些感觉，更不知道感觉是如何产生的。在本文中，我们只介绍了感觉通路的一端，即信号输入端，而对通路的另一端，即把信号加工为各种不同的感觉，则完全没有着墨。目前我们对感觉最好的描述还是：感觉。