活性氧在体育锻炼中的作用

低剂量毒物对生物有益？（二）

摘要

            体育锻炼是大家公认的有益于健康，能够延长寿命的活动，然而体育锻炼又会增加身体内活性氧（包括自由基）的生成，而活性氧被普遍认为是对身体有害的，这就需要一个解释。近年来的科学研究表明，高浓度活性氧对细胞和组织有伤害作用，但是低浓度的活性氧，特别是过氧化氢，却是传递体育锻炼有益效果的重要信息分子，为实现体育锻炼的有益效果所需。活性氧传递信息的方式，是通过氧化一些蛋白分子中特定半胱氨酸残基的侧链（巯基）或者铁硫中心来改变这些蛋白质的功能状态，从而被细胞所感知，再通过这些蛋白所控制的基因来实现体育锻炼的有益效果。地球上的生物是在有活性氧的环境中形成和演化的，因此对抗活性氧破坏作用的防御机制和利用活性氧传递信号的机制和生物一样古老，并且在现今所有的生物中继续存在和得到发展。活性氧对身体健康的双相表现，和电离辐射对人体健康的双相表现（见文章的第一部分）一样，是小冲击理论（Hormesis）的经典例子。

体育锻炼对健康的好处是被广泛认可的。体育锻炼可以增强体力、控制体重、改善情绪，帮助睡眠、提高免疫力、增进性能力、预防疾病、延长寿命，是不靠药物干预而增进健康的重要手段。随着生活条件的改善，人们对健康和寿命也有更高的要求，体育锻炼也成为许多人的自觉行动。

在同时，随着电视和智能手机的普及，网络信息的发达，久坐不动的人也在增加。他们中的一些人认为，活动少的人也能长寿，并且能够举出一些例子来。所以要证明体育锻炼真的对健康有利，不活动真的对身体有害，不能只看个例，而要看大量群体的统计结果。

2009年，德国三家科学研究机构的科学家合作，综合分析了34项有关体育锻炼和所有原因造成的死亡率之间关系的研究结果，总共涉及271,000人。分析结果表明，体育锻炼确实能够显著降低各种原因造成的总死亡率。中等强度的体育活动（如散步和慢跑）可以减少男性死亡率24%，女性降低31%。高强度的体育锻炼可以进一步降低死亡率（男性和女性都降低35%）。而且体育锻炼对降低老年人死亡率的效果更好。例如把男性对象分为65岁以上和65岁以下，中等强度的体育锻炼降低老年人的死亡率33%，而65岁以下的人降低19%。动物实验也得出了类似的结果。终生运动的大鼠和小鼠，其平均寿命都显著延长。

即使是高强度的体育锻炼，即将肌肉力量用到极限的运动（例如许多专业运动员的活动），虽然能够造成肌肉的暂时损伤，但是长期效果仍然对身体有利。2015年，加拿大科学家综合分析了54项专业运动员（足球、篮球、橄榄球、以及自行车运动）的寿命，共涉及465,575人。分析结果表明，这些专业运动员的寿命比平均人群高4-8岁。 

体育锻炼对身体有益，人们自然想知道其中的机制。但是科学研究得出的结果却让人感到困惑：体育锻炼会显著增加体内活性氧的生成，而活性氧却被普遍认为是对身体有害的，是人身体衰老的元凶。这该如何进行解释呢？ 

近年来的科学研究表明，体内过多的活性氧的确对身体有害，但是低浓度的活性氧，特别是体育锻炼产生的活性氧，却是传递信息的重要物质，将体育锻炼造成的对身体在能量、代谢、产热、缺氧和机械力等方面的压力转化为对健康有益的效果，所以活性氧也有正面的生理作用。下面我们就来看看这个过程是如何发生的。

体育锻炼增加细胞和组织中活性氧的产生

活性氧（reactive oxygen species，简称ROS）是含有氧原子，化学性质活泼的原子、原子团和分子，包括超氧负离子（0₂·^-）、氢氧自由基（HO·）、过氧化氢（H₂O₂）等。活性氧中的超氧负离子和氢氧自由基带有“未配对电子”，又叫做“自由基”（Free radicals，符号中的圆点表示未配对电子）。活性氧的共同特性都是化学反应性很强，能够从许多原子或分子中夺取电子，改变它们的性质。

不同活性氧物质之间可以互相转化，例如超氧负离子可以自身歧化或者被酶催化变为氧和过氧化氢；过氧化氢和超氧负离子反应可以生成氢氧自由基；过氧化氢通过亚铁离子催化可以形成氢氧负离子（HO^-）和氢氧自由基（HO·）（芬顿反应 Fenton reaction）。自由基与其它分子反应，可以形成新的自由基，导致链式反应。因此在细胞中，一种活性氧物质的形成常常会导致其它活性氧物质的生成。

体育锻炼是通过骨骼肌的使用来实现的，活性氧也主要在骨骼肌中产生。研究表明，骨骼肌中活性氧的产生途径主要有两个，一个是线粒体中的电子传递链，另一个是嘌呤代谢中的黄嘌呤氧化酶 

线粒体（mitochondria）是细胞的“动力工厂”，食物分子（例如葡萄糖和脂肪酸）在这里被氧化成为二氧化碳和水，释放出来的能量则被用来合成高能化合物ATP（三磷酸腺苷的英文缩写）。不过线粒体并不是使食物分子直接和氧分子反应，而是把食物分子中的氢原子“脱”下来，让氢原子中的电子经过一条由多个蛋白复合物组成的电子传递链，一路释放能量，最后才和氧分子结合生成水。

这个电子传递过程一定要通过一个叫做“醌”（quinone，简写为Q）的非蛋白分子。醌能够反复接收两个电子和两个质子，变成“氢醌”（hydroquinone，QH₂）。氢醌又可以把氢原子中的电子传递下去，起到在蛋白复合物之间传递电子的作用。不过醌变为氢醌的反应不是“一步到位”的，而是先接收一个电子，变成“半醌”（semiquinone），再接收一个电子，才变成氢醌。而半醌本身就是自由基，性质不十分稳定。虽然有蛋白环境的保护，氧分子还是能够“钻空子”，把半醌上的那个电子“抢夺”过来，形成超氧负离子（0₂·^-），这是线粒体中活性氧形成的最初过程。超氧负离子很快又被线粒体中的“超氧化物歧化酶”（superoxide dismutase，SOD）催化，变为过氧化氢（H₂O₂）和氧（O₂）。体育锻炼时，由于对ATP（即能量）的需求增高，电子传递链的工作加快，生成的超氧负离子和它转化成的过氧化氢也增多。

肌肉收缩会消耗大量的ATP，生成ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。随着运动的进行，细胞中的ATP会越来越少，而AMP会越来越多。当细胞中AMP的浓度高到一定程度时，AMP分子中的腺嘌呤（adenine）会被脱去氨基变为次黄嘌呤（hypoxanthine）。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤（xanthine），再将黄嘌呤氧化成为尿酸（uric acid），而这两步反应的副产物都是过氧化氢（H₂O₂）。肌肉活动的时间越长，强度越高，通过黄嘌呤氧化酶生成的过氧化氢也越多。

在休息状态时，肌肉中过氧化氢的浓度大约是10-15微摩尔（mM）。体育锻炼时肌肉中过氧化氢的浓度会明显升高，可以达到休息状态时的两倍，即30 微摩尔左右。

活性氧是非常活泼的物质，容易和它们遭遇到的分子发生反应。在生物系统中，它们能够造成DNA链的断裂，导致包括癌症在内的疾病；它们使蛋白质分子中赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸残基的侧链羰基化，即在这些侧链上形成原来没有的羰基（C=O），破坏蛋白质的结构和功能；它们还能使脂肪酸氧化，改变细胞膜的结构和性质。

在这些观察的基础上，美国科学家Denham Harman（1916-2014）在1956年提出了衰老的活性氧理论。这个理论认为，活性氧是造成人体（及其其他动物）衰老的原因：被活性氧破坏的分子日积月累，细胞的功能就会逐渐下降，最后导致生物体的死亡。因此，“抗氧化”也是这个理论的自然主张。现在市面上随处可见的“抗氧化”宣传告诉人们：体内的活性氧浓度越低越好，长期大量服用“抗氧化剂”，不仅能够增进健康，还能够延长寿命。

体内抗氧化系统的存在看来也支持这个理论。例如体内有多种酶来消灭活性氧：超氧化物歧化酶（SOD）可以将超氧负离子转变为氧和过氧化氢；过氧化氢酶（catalase，CAT）可以将过氧化氢转化为氧和水；谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，Gpx）和过氧化物还原酶（peroxireducxin，Tpx）也可以消灭过氧化氢。除了这些抗氧化酶，生物体内还有非蛋白的对抗活性氧的物质，例如维生素C、维生素E、b-胡萝卜素等。对抗活性氧系统的存在本身就说明活性氧对身体有破坏作用。由于现在还无法通过吃药片来提高人体内抗氧化酶的浓度，服用非蛋白的抗氧化物质，像上面提到的维生素C、维生素E和 b-胡萝卜素，似乎就是符合逻辑的选择。

体育锻炼会增加体内活性氧的生成，从理论上来说，这好像是自己和自己过不去：我们想方设法要减少和消灭的东西，为什么还要通过体育锻炼来增加它呢？另一方面，体育锻炼的好处又是显而易见的，也许体育锻炼还有其他机制来促进身体健康？为了获得体育锻炼的好处而又不受体育锻炼增加的活性氧之害，许多人服用抗氧化剂。许多运动员更服用大量的抗氧化剂，希望以此来提高运动成绩和加快运动后身体的恢复过程。

但是大量科学研究的结果都表明，服用抗氧化剂既不能提高体育活动的成绩，也不能加速运动后身体的恢复，反而会降低或者抵消体育锻炼的效果。这些和理论预期相矛盾的事实，说明衰老的活性氧理论是不完善的，即只看到和强调活性氧的破坏作用，不了解或者忽视活性氧的正面生理作用。

肌肉的正常工作需要一定浓度的活性氧

            在多数人的想象中，活性氧既然对身体有害，对肌肉工作的效率也一定只有负面的作用。但是动物实验得到的结果却和这个预期相反。在这个实验中，大鼠的横膈肌被取出来，浸泡在溶液中，两端固定到铂金电极上，这样电脉冲就可以刺激肌肉收缩，收缩产生的拉力则通过电极所受的力而被记录下来。

如果在溶液中加入过氧化氢酶（CAT）或者抗氧化剂来降低肌肉中过氧化氢的浓度，肌肉收缩产生的力量会下降，从电刺激到产生最大拉力的时间也会延长，即肌肉收缩的速度和力度都会下降。相反，如果在溶液中加入过氧化氢（0.1-10 毫摩尔），肌肉收缩的力度先是随着过氧化氢浓度的增高而增加，到一定浓度后则下降。如果在高过氧化氢浓度的溶液中再加入抗氧化剂，肌肉收缩的力度又会增加。如果在肌肉收缩前溶液中有抗氧化剂，就需要添加更多的过氧化氢才能使肌肉收缩时产生最大的力量。

这个实验结果表明，肌肉功能的正常发挥需要一定浓度的活性氧。高于或低于这个浓度都会使肌肉收缩的功能下降。在休息状态时，肌肉中活性氧的浓度是不足以满足肌肉收缩的需要的。运动员在比赛前先要“热身”，其中一个效果也许就是把肌肉内活性氧的浓度增加到肌肉收缩所需要的最佳浓度。

要了解活性氧的正面作用，我们需要先了解实现体育锻炼正面效果的蛋白质。

实现体育锻炼正面效果的蛋白质

        体育锻炼导致的生理变化是多重的，也通过不同的蛋白质来做出对身体有利的反应。

增加肌肉的能量供应

肌肉的收缩会消耗大量的ATP，同时使得细胞中AMP（ATP的水解产物之一）的浓度增加。为了适应这种变化，肌肉细胞会增加线粒体的数量，即给细胞配备更多的“动力工厂”，以生产更多的ATP。

AMP/ATP浓度比例的升高可以被细胞感受到，即通过AMP结合于“被AMP活化的激酶”（AMP-activated kinase, AMPK）上，活化AMPK的激酶活性，在其它蛋白分子上加上磷酸根，改变这些蛋白分子的性质，将信号传递下去。其中一个这样的蛋白叫做PGC-1a。PGC-1a是一个转录因子（结合在基因的控制区段，影响基因表达的蛋白质），其名称是“过氧化物体增生因子活化的受体辅活化因子-1alpha”（Peroxisome proliferator-activated receptor co-activator-1alpha） 的缩写。PGC-1a是线粒体增生的主控基因，可以增加所需蛋白的合成，包括电子传递链上的蛋白、三羧酸循环的蛋白和与线粒体的分裂和融合有关的蛋白，以增加线粒体的数量。PGC-1a也能够动员脂肪组织中脂肪酸，增加它们的氧化，给运动提供更多的能量。

除了被肌肉细胞中AMP/ATP比值活化，AMPK还可以被活性氧活化。例如用0.3 毫摩尔浓度的过氧化氢处理肌肉细胞，AMPK的活性也会增加，因此体育锻炼造成的细胞内活性氧的增加也可以活化AMPK。

除了蛋白PGC-1a，转录因子NFkB （nuclear factor kappa B）也能够增加抗氧化酶如SOD和CAT的浓度。

线粒体数量的增加和更高的调动脂肪酸的能力使得人的能量供应充足，而抗氧化能力的增加除了在体育锻炼时保护组织少受活性氧的伤害外，还可以在身体受到其它冲击（例如电离辐射、炎症，有毒金属、能够在体内产生活性氧的物质等）时起到防护作用。

增强肌肉细胞抗氧化的能力

肌肉收缩除了会消耗ATP外，还会产生大量的活性氧，而过高的活性氧浓度会对细胞造成损害。为了适应这种状况，体育锻炼会使肌肉内抗氧化酶的浓度增加。这主要是通过“有丝分裂因子活化的蛋白激酶”（mitogen-activated protein kinase，MAPK，注意不要和前面提到AMPK相混淆）的活化来实现的。MAPK是细胞中信号通路中的重要激酶，可以通过使其它蛋白磷酸化而调节许多基因的表达，包括各种抗氧化酶（SOD、CAT、Gpx）等的表达，增强细胞的抗氧化能力。除了MAPK，前面说过的被AMPK活化的PGC-1a也能够增加这些抗氧化酶的水平。这不仅能够减轻活性氧生成的增加对细胞的伤害作用，还能够把细胞内活性氧的浓度控制在肌肉收缩所需的范围内。

MAPK能够提高细胞对胰岛素的敏感性，加速血液中的葡萄糖通过细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（Glut4）进入细胞，和脂肪酸一起，给肌肉提供更多的“燃料”，以满足肌肉的能量的需求。因此运动的人不易得糖尿病，有糖尿病的人也有可能得到改善。

MAPK还能够增加肌肉蛋白的合成，使肌肉发达，身体更为强壮。

对低氧环境的适应

            体育锻炼时肌肉会大量消耗氧气，可以达到休息时耗氧量的百倍以上。为了增加氧气供应，我们运动时呼吸会加快，甚至大口喘气。但是血液的供氧能力毕竟有限，不能完全满足运动时大大增加的对氧气的需求，使得肌肉中的氧浓度不断降低。在休息状态下，肌肉中的氧分压（P_O2）大约在34 毫米汞柱（mm Hg）左右，而剧烈运动可以将肌肉中的氧分压降到2-5 毫米汞柱，造成肌肉局部缺氧（hypoxia）。在缺氧状态下，“低氧诱导的因子1”（hypoxia-induced factor-1, HIF-1）被活化。HIF-1能够驱动许多抗低氧基因的表达，其中最重要的是“促红血球生成素”（erythropoietin，Epo）。Epo能够结合在红血球的前体细胞上，促进它们增殖和分化为红血球，增加血液供氧的能力。经常进行体育锻炼的人，血液供应氧气的能力也比较高。

            HIF-1还能促进血管增生，使得肌肉的血液供应更加充足，给肌肉的供氧量也会增加。

对局部升温的适应

            体育锻炼在消耗大量的能量的同时，也会释放出大量的热，使得肌肉局部升温，蛋白质也容易变性。为了防止这种情况，细胞会增加“热休克蛋白”（heat shock protein, Hsp）的合成。热休克蛋白又被称为蛋白质分子的“伴侣”（chaperone），它们能够结合在蛋白分子上，防止蛋白变性。热休克蛋白浓度的增加是通过激活“热休克因子1”（heat shock factor 1，Hsf 1）来实现的。Hsf 1 平时与热休克蛋白如Hsp 70和Hsp 90 等结合，位于细胞质中。这时无论是Hsf 1 还是Hsp 都没有活性。在细胞遇到热冲击时，Hsf 1 会和Hsp 分离而彼此释放。Hsp蛋白恢复活性，去执行它们防止蛋白变性的功能；而Hsf 1则形成三聚体，进入细胞核，结合于DNA上，调控基因表达，包括热休克蛋白基因的表达。

            热休克蛋白的增加不仅可以在运动时保护蛋白质分子不变性，也可以在身体遇到其它逆境时（例如发烧、身体受感染、炎症、毒物如毒性金属、砷、乙醇等）保持蛋白质的稳定性。

增强细胞的修复能力

            活性氧的化学性质非常活泼，一遇到其它分子就容易发生反应，所以有可能在遇到能够消灭它们的抗氧化酶之前就完成它们的破坏性反应了。活性氧的分子很小，可以到处“藏匿”，而抗氧化的酶是蛋白质，相比之下是“巨大”的分子，不可能到达细胞内所有的“犄角旮旯”（就像大皮球进不了墙角），在抗氧化酶去不了的地方，活性氧就能够破坏组成细胞的分子。非蛋白的抗氧化剂如维生素C和维生素E，虽然比抗氧化酶更容易接近活性氧并且消灭它们，但是由于这些反应不是由酶催化的，反应速度要慢1000倍以上，在它们发挥作用前，有些活性氧已经完成破坏活动了。如果没有修复机制，细胞中被损伤的分子还是会逐渐积累。

            但是细胞并不会被动地让这种情形发生，而是有各种修复机制。这和汽车受了剐蹭不会自己修复的情形不同。自噬（autophage）就是细胞修复和更新自己的一种重要机制。自噬作用发生时，细胞内会形成由两层膜组成的半球形结构，像没有气皮球被从一侧捏向另一侧形成的半球。这个半球的开口就像一张“嘴”，可以把细胞的各种内容物，包括细胞质中的各种分子和像线粒体这样的细胞器，都“吞”进去。口随后缩小，膜融合，就会把吞进的物质完全包裹起来。这样形成的小球和溶酶体（lysosome）融合，内容物就进入溶酶体了。溶酶体是细胞的“胃”，内部偏酸，含有各种水解酶，可以消化吞进物中的蛋白质，核酸和脂肪，消化的产物如氨基酸，脂肪酸，和核苷酸，又可以重新加以利用，重新合成蛋白质、核酸和脂肪，类似于用拆旧毛衣的线再打新毛衣。通过这种方式，细胞能够不断清除受损的分子和细胞器，让自己不断更新。在饥饿状态下，细胞还可以用这种方式消化那些不再需要或不那么必要的成分，把资源改用于细胞生存最必要的地方。

            自噬作用可以由上面说过的PDC-1a蛋白的活化而增加。体育锻炼增强细胞的自噬活动，等于是加快细胞去除受损的分子而更新自己的过程，人的健康状况也能够得到改善。

体育锻炼对身体发出的信息主要是由活性氧来传递的

            上面所说的蛋白质，包括AMPK、MAPK、PGC-1a、NFkB、HIF-1、Hsf-1，都能够在体育锻炼时被活化，使身体做出相应的反应，例如增强细胞抗氧化的能力以对抗活性氧的增多，增加线粒体的数量以及动员更多的葡萄糖和脂肪酸以给细胞提供更多的能量，增加肌肉中血管的数量和增加红血球的数量以输送更多的氧气，生产更多的热休克蛋白以对抗温度升高引起的蛋白变性，促进细胞的自噬能力加快细胞的修复和更新等。这些增强的反应不仅能够使身体更好地对抗活性氧对身体的破坏作用，还使得身体应对各种压力的能力增强，也就是使得身体更健康。

体育锻炼是如何活化这些蛋白质的，是一个重要和有趣的问题。科学实验表明，这些蛋白是被活性氧所活化的。在提取的大鼠肌纤维上加上低浓度的过氧化氢，可以使得细胞中这些蛋白的活性增高，而用消灭活性氧的酶如过氧化物歧化酶（SOD）或者过氧化氢酶（CAT）处理，或者用非酶的抗氧化剂（如维生素C和维生素E，以及科学实验中常用的抗氧化剂乙酰半胱氨酸N-acetylcysteine, NAC）处理则会降低这些蛋白的活性。用黄嘌呤氧化酶（XO）的抑制剂“安乐普瑞诺”（Allopurinol）和电子传递链中阻断醌还原的物质（例如粘噻唑myxothiazol）抑制过氧化氢的生成，大鼠肌肉中上述蛋白的活性也会下降。反之，用阻断半醌被进一步还原为氢醌的抑制剂（例如抗酶素Antimycin）使醌的还原停留在半醌阶段，从而增加氧气夺取电子的机会，形成更多的超氧负离子及其转化产物过氧化氢，大鼠肌肉中上述蛋白的活性则会增加。

这些结果说明，这些蛋白的活化需要活性氧，体育锻炼带给身体的好处也是通过活性氧来传递信息的。在体育锻炼前或体育锻炼后服用大量的抗氧化剂，再测定体育锻炼后肌肉中这些蛋白的活性，发现它们并不像不服用这些抗氧化剂时那样增加。从外面补充的抗氧化剂会降低活性氧的浓度，减少它们带给身体的有益信息，反而会抵消体育锻炼的有益效果。

下一个问题是，哪种类型的活性氧扮演着传递信息的作用？不是所有类型的活性氧分子都适合用于信息传递。氢氧自由基（·OH）化学性质极为活泼，会立即和遭遇到的各种分子发生反应，没有选择性，不适合当作传递信息的分子。超氧负离子（O₂·^-）活性比较高，容易与遭遇到的分子发生反应，而且带有负电，不容易穿过细胞膜起作用，但是通过就近氧化蛋白分子中的铁硫中心，还是可以起到信息物质的作用。过氧化氢（H₂O₂）具有一定的氧化能力，但性质又相对稳定，可以扩散比较长的距离，还不带电，容易穿过细胞膜，最适合作为信息分子。体育锻炼给身体的有益效果，也主要是由过氧化氢传递的。

在具体介绍过氧化氢传递信息的机制之前，我们先谈谈细胞传递信息的原理。

细胞传递信息的原理

            生物体是由蛋白质，碳水化合物、脂肪和核酸等分子组成的，要用这些分子来传递信息，并且组成信息传递链，好像是强“人”所难。但是细胞不仅顺利地解决了这个难题，而且解决得简单巧妙，这就是利用蛋白质分子不同功能状态之间的转换。

            蛋白质是高度复杂的分子，氨基酸线性相连组成的肽链按照“最低能量原则”折叠成为具有三维结构的分子，其功能也高度依赖蛋白质的折叠状态。这个具有生理功能的折叠方式是由蛋白分子内电荷之间的相互作用（包括固定电荷之间的相互作用和色散力之间的作用），以及蛋白质与溶液中的分子之间的作用而形成的，也是易变的，容易受到外界因素的影响而改变折叠状态，使得功能丧失。

一个明显的例子是镰刀型红血球病（Sickle-cell disease, SCD）。为血红蛋白b 链编码的基因上第6位的GAG变为GTG，所编码的氨基酸也从谷氨酸变为缬氨酸。谷氨酸的侧链是带负电的，而缬氨酸的侧链是不带电的。就是这一个电荷的改变，使得血红蛋白的折叠方式发生改变，输送氧气的能力大大降低。这相当于血红蛋白从有功能状态变为无功能状态，也可以看成是功能从“开”到“关”。

血红蛋白的这个氨基酸改变是由基因突变引起的，因而是不可逆的。但是如果这个变化是可逆的，蛋白质就能够在功能的“开”和“关”之间来回转换，相当于计算机传输信息时用的“1”和“0”。改变了状态的蛋白又可以与另一个蛋白结合，改变下一个蛋白的功能状态。用这种方式，信息就可以传递下去。信息传递链的终端蛋白常常是具有生理功能的分子，例如控制基因表达的转录因子。在接收到信息被激活以后，就可以执行它们的生理功能，实现细胞对信号的反应。

可逆地改变蛋白分子状态最简单的办法就是结合另一个分子，无论是蛋白分子还是非蛋白分子（例如钙离子）。在与另一个分子或离子结合后，原来的能量状态就不再是最低的，而要改变折叠状况才能够达到新的最低能量状态，在这个过程中也影响蛋白质的功能，常常是从“关”到“开”。细胞膜上的许多“受体”（receptor）就是这样接收细胞外部的信息的。受体结合外部分子（例如生长激素和胰岛素）后，结构发生改变，功能被激活，可以把信息传给细胞内的分子。外来分子离开后，受体又恢复原来没有功能的状态。

可逆地改变蛋白分子状态的另一个方法就是修饰这个蛋白，例如给它加上一个磷酸根（这个过程叫蛋白质分子的磷酸化phosphorylation，给蛋白加上磷酸根的酶叫做蛋白激酶protein kinase）。磷酸根是带负电的，这个增加的负电可以使蛋白折叠状况改变，功能状态也随着改变。如果把这个磷酸根去掉，蛋白质分子又恢复原来的功能状态。这是由去除磷酸根酶，叫磷酸酶（phosphatase）的蛋白来完成的。激酶和磷酸酶配合，就可以使蛋白在“开”和“关”两种状态下来回变化，起到传递信息的作用。细胞内的许多信息传递链都使用了这个机制。

除了蛋白的磷酸化，改变蛋白功能状态的另一种方法是改变蛋白质分子中半胱氨酸残基（cysteine）的氧化还原状态。

蛋白质分子中半胱氨酸残基氧化还原状态的改变可以传递活性氧所携带的信息

            半胱氨酸（cysteine）是组成蛋白质分子的20种氨基酸之一。在组成蛋白质分子的氨基酸中，半胱氨酸（cysteine）所占的比例最小，但是对于蛋白分子的功能却非常重要。例如许多酶的活性中心含有半胱氨酸残基，直接参与化学反应。半胱氨酸残基对蛋白分子的折叠状态也起重要作用。

蛋白质分子中的半胱氨酸残基的侧链是一个由硫原子和氢原子组成的“巯基”（-SH，“巯”读“秋”，是化学家造的字，意思是硫加氢）。这个巯基可以被氧化，加上一个氧原子，形成“磺酸”（sulphenic acid， -SOH）。磺酸可以和另一个巯基发生反应，生成以一个分子的水，两个半胱氨酸残基上的硫原子再直接相连，形成“二硫键”（-S-S-）。两个半胱氨酸通过二硫键相连的结构叫胱氨酸（cystine，比cysteine少一个字母）。二硫键可以被细胞内的还原性分子如“谷胱甘肽”（glutathione）还原，重新形成两个半胱氨酸，因此蛋白质中的一些（不是全部）半胱氨酸残基可以在“氧化”和“还原”两种状态下来回变化。这种变化经常伴有蛋白折叠状态的变化，使蛋白质的功能状态变化。

在细胞内的还原条件下，蛋白质分子中绝大多数半胱氨酸残基的侧链都处于还原状态，即都是自由的巯基（-SH）。当细胞内活性氧的浓度增高时，活性氧中的过氧化氢分子能够将蛋白分子中的一些半胱氨酸残基氧化，同时使蛋白质的功能发生变化，这个变化就可以用来活化对体育锻炼做出有益反应的蛋白质。下面我们就以研究得比较清楚的情形为例，来说明这个过程是如何发生的。

过氧化氢通过半胱氨酸传递体育锻炼有益信息的机制

            体育锻炼的有益效果主要是通过蛋白激酶MAPK和核因子NFkB来实现的，它们也都可以被体育锻炼时产生的活性氧所活化。研究表明，它们不是直接被过氧化氢所活化，而是通过活性氧中的过氧化氢，将细胞中信息链“上游”蛋白的半胱氨酸残基氧化而活化这些蛋白质，再通过信息传递链实现MAPK和NFkB的活化。

蛋白激酶MAPK

            MAPK不是直接被过氧化氢分子活化，而是被一个激酶叫做“细胞程序性死亡信号激酶”（Apoptosis Signaling Kinase 1, ASK 1）的蛋白磷酸化而被活化的。ASK1也不是直接被过氧化氢活化，而是通过另一个蛋白“过氧化物氧还蛋白 1”（Peroxiredoxin 1，Prx 1）活化的。Prx1 分子中的半胱氨酸残基首先被过氧化氢氧化，其被氧化的巯基与ASK1中的巯基形成分子间的二硫键，通过这种方式将Prx1分子中半胱氨酸的氧化状态“转移”到ASK1分子中去，使ASK1分子中的半胱氨酸残基氧化。这个氧化使ASK1的激酶活性被活化，将MAPK分子磷酸化，即在MAPK分子上加上磷酸根，改变MAPK的折叠状态，从而激活MAPK。因此过氧化氢活化MAPK的过程是：

            H₂O₂—Prx1—ASK1—MAPK的活化

NFkB

            NFkB被过氧化氢活化的过程就更复杂。在休息状态下，NFkB与一个抑制蛋白IκB (Inhibitor of κB) 结合，存在于细胞质中，没有活性。要活化NFkB，必须解除IkB的抑制。一个叫IkB激酶（IκB kinase，IKK）的蛋白能够使IkB磷酸化。被磷酸化的IkB被泛素系统“认识”，给IkB分子连上泛素（ubiquitin，也是一种蛋白质）“标签”，连上泛素的IkB又被细胞的蛋白消化系统“认识”，将其降解。IkB被降解后，NFkB被释放出来，进入细胞核，发挥其转录因子的作用。

            IkB激酶IKK的活化也是通过磷酸化而实现的。将IKK磷酸化的激酶叫“蛋白激酶D”（protein kinase D, PKD），而PKD的活化又是通过Src激酶实现的。Src激酶分子中第277位的半胱氨酸残基被过氧化氢氧化成磺酸基后，分子折叠情况改变，其第416位的酪氨酸残基被暴露出来，“自我”磷酸化（其实是两个同样的分子彼此磷酸化），使得Src激酶被激活，激活后的Src激酶通过磷酸化将PKD激活，激活后的PKD又使IKK磷酸化而将其激活，激活后的IKK再使IkB磷酸化而被降解，NFkB就被激活了。所以NFkB被过氧化氢活化的机制是：

            H₂O₂—Src激酶—PKD—IKK—IkB降解—NFkB的活化

            这两个例子表明，活性氧传递信息的机制是非常复杂的。实现体育锻炼正面效果的蛋白质确实是被活性氧中的过氧化氢活化，但不是直接与过氧化氢反应而被活化，而是通过一个由激酶组成的信息传递链。位于信息链“上游”的蛋白通常是激酶（MAPK活化中的ASK1和NFkB活化中的Src激酶），它们分子中的半胱氨酸残基被氧化后，激酶活性显现，通过由激酶组成的信息传递链，顺序磷酸化后面的蛋白，像多米诺骨牌依次倒下一样，最后实现目标蛋白的活化。在ASK1的活化中，ASK1还不是直接被过氧化氢氧化而被激活，而是Prx1先被过氧化氢氧化，Prx1再把巯基氧化的状态转移给ASK1。

            由于MAPK和NFkB是传递体育锻炼有益效应的主要分子，它们被过氧化氢活化表明，体育锻炼的有益效果主要是由活性氧的信息作用而被实现的。

            而在同时，正因为活性氧传递信号机制非常复杂，研究起来比较困难，目前我们只知道AMPK除了可以通过结合AMP而被活化外，还可以被活性氧活化，但是具体的机制还不了解。热休克因子Hsf1也可以被活性氧活化，但具体的机制仍不清楚。不过这并不影响活性氧传递体育锻炼有益效果的结论。

生物对抗活性氧的历史和生物一样古老

            在生命形成的初期，地球大气中的氧气是很少的，据估计只有目前大气含氧量的十万分之一。释氧光合作用的出现使得生物来源的氧气开始进入大气。一开始这些氧气并不能显著增加大气中的氧含量，因为这氧气会被环境中的还原性物质（例如大气中的氢气和硫化氢以及海水中的压铁离子）所消耗。只有这些还原性物质被大量消耗后，大气中的氧含量才显著上升。这个上升大约发生在24亿年前，被称为是“大氧化事件”（Great Oxygenation Event，GOE）。因此有人认为，生物的抗氧化系统是在大氧化事件之后才逐渐发展出来的，以应付氧气及其在生物体内形成的活性氧对生命的威胁。在那之前，大气中氧气的含量极低，发展出这样的系统似乎没有什么用处。

            但在实际上，地球上所有现存的生物，包括原核生物中的细菌（Bacteria）和古菌（Archaea），以及所有的真核生物，都含有抗氧化酶。甚至严格的厌氧菌（生活不需要氧气的存在，而且在许多情况下还不能在有氧的环境中生活）也含有抗氧化酶。对这三大类生物中的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物氧化还原蛋白（Prx）和过氧化物酶（CAT）的基因序列比较表明，这些酶有共同性，即它们是同源的。无论是细菌、古菌还是真核生物的过氧化物氧还蛋白，它们的氨基端都有一个保守的半胱氨酸残基用于还原过氧化氢。

如果抗氧化酶是在大氧化事件之后才出现的，由于在24亿年前，细菌、真菌和真核生物早已经分道扬镳，它们就必须各自独立地演化出自己的抗氧化酶。如果是这种情况，这些酶基因的DNA序列和蛋白质的氨基酸的序列就不可能具有同源性。结论只有一个，就是这些酶出现的时间非常早，在原核生物分化为细菌和真菌之前就出现了，即所有生物的共同祖先（Last Universal Common Ancestor, LUCA）中就已经含有抗氧化酶。这个时间应该早于38亿年前，因为原核生物中的蓝细菌就已经有38亿年的历史。这说明最早的生物就有对抗活性氧的需要。这似乎和生物产生时地球上的还原环境相矛盾。

其实在生物出现之前，地球上就已经有活性氧了。太阳光中的紫外线照射海水，就可以产生活性氧，而不需要大气中有氧的存在。例如紫外线可以打破水分子中氧原子和一个氢原子之间的化学键，形成氢氧自由基（OH·）和氢自由基（H·）。两个氢氧自由基彼此结合，就可以形成过氧化氢（H₂O₂）。通过多步骤的反应，紫外线也可以在海水中形成超氧负离子（O₂·^-）。活性氧产生的速度随纬度（即光照角度）的不同而不同，目前海水被紫外线照射时产生超氧负离子的平均速度大约是3纳摩尔/升/分钟，即每升海水每分钟能够产生3纳摩尔（nMol）的超氧负离子。

在地球形成的初期，太阳的电磁辐射要比现在强3倍左右，在海水中形成的活性氧估计也比现在要多。由于细胞质量的80%以上是水，活性氧不仅可以在海水中产生，也可以通过紫外线照射细胞内的水而产生。地球上的生物就是在这种细胞内外都有活性氧的环境中形成的。能够发展出抗氧化酶的生物就比没有发展出抗氧化酶的生物有更大的优越性，因此存活下来并且继续发展的生物就都含有抗氧化酶系统 

由于超氧负离子和过氧化氢对生物都有伤害作用，所以最简单的抗氧化酶系统都至少由两种酶组成：消灭超氧负离子的超氧化物歧化酶（SOD）或超氧化物还原酶（SOR，见下文），和消灭过氧化氢的过氧化氢酶（CAT）。下面我们分别介绍这两种酶的演化史。

主要抗氧化酶的演化史

            SOD/SOR和CAT都有很长的演化历史。

SOD和SOR

            超氧化物歧化酶（SOD）将两个超氧负离子变成过氧化氢和氧气，同时消耗两个氢离子：

            O2·^- + 2H⁺  à  H₂O₂ + O₂

            目前有四种SOD：Cu/ZnSOD（含铜和锌）、FeSOD（含铁）、MnSOD（含锰）和NiSOD（含镍）。。

            FeSOD存在于细菌中（无论是好氧菌还是厌氧菌），还存在于古菌、原生动物（protists）、甚至植物中，被认为是最古老的SOD。在远古还原的环境下，亚铁离子大量存在，用铁作为辅基是很自然的。

MnSOD的蛋白结构与FeSOD非常相似，氨基酸序列也有大约50%相同，说明它们是同源的。MnSOD存在于细菌、古菌和真核生物中，估计也是古老的酶。实际上，同样的蛋白既可以结合铁，也可以结合锰。MnSOD存在于真核生物的线粒体内部，叫SOD2。SOD2的这个位置相当于是线粒体的前体，变形菌（proteobacteria）细胞的内部，也和MnSOD是古老的酶的说法一致。

MnSOD对于动物的生存是绝对必要的，SOD2被完全敲除的小鼠出生后接触到大气中的氧气，会很快死亡。在所有测定到的SOD2基因变异中，蛋白产物无一例外地都保留超氧化物歧化酶的活性，即丧失酶活性的突变对于生物是致命的。这些事实说明，消除线粒体内部（对于原核生物就是消除细胞内）的超氧负离子是生物生存必不可少的功能，也说明FeSOD和MnSOD是最初生命中最关键的抗氧化酶。

Cu/ZnSOD有两种，由不同的蛋白质组成。位于细胞质中、细胞核中、线粒体的内膜和外模之间的叫SOD1，位于细胞外的叫SOD3。Cu/ZnSOD主要存在于动物和植物中，在细菌中很少存在，也不存在于古菌中，被认为是后来被真核生物发展出来的，很可能是在大氧化事件之后，因为随着大气中氧含量的上升，铜离子和锌离子才能够被生物所用。敲除小鼠的SOD1基因会缩短小鼠的寿命，但是并不致命，说明SOD1的重要性不如SOD2。

NiSOD主要存在于海洋里面的细菌中和藻类中，也许出现在大氧化事件发生时。大气中氧气含量的上升使得海水中的亚铁离子减少使得这些生物改用镍。

除了超氧化物歧化酶，还有一种酶可以消灭超氧负离子的酶，叫做超氧化物还原酶（superoxide reductase，SOR）。它利用生物的还原能力，每次只把一个超氧负离子还原为过氧化氢，而没有氧气生成：

O2·^- + 2H⁺ + e^-  à H₂O₂

SOR存在于细菌、古菌和单细胞的真核生物中，和FeSOD一样含有铁原子，存在于细菌和古菌中，和FeSOD有遥远的亲缘关系，被认为是和FeSOD一样古老。SOR更适合厌氧菌的需要，因为反应的产物中没有氧气。多细胞真核生物绝大多数都使用线粒体进行有氧呼吸，SOR的存在就没有必要，而被SOD取代了。

CAT

            过氧化氢酶有三种，其中两种含有铁，第三种不含铁，而是含有锰。它们的功能都是消灭过氧化氢。

在含铁的两种过氧化氢酶中，亚铁离子都是结合在血红素辅基中的，但是结合血红素辅基的蛋白不同，因此它们是不同的过氧化氢酶。不仅如此，一种是单功能的，只具有过氧化氢酶（catalase）的活性，即将过氧化氢变为氧气和水：

2H₂O₂  à  O₂ + 2H₂O

另一种不仅具有过氧化氢酶的活性，还同时具有过氧化物酶（peroxidase）的活性，叫做过氧化氢酶-过氧化物酶（catalase-peroxidase）。它可以利用另一个分子里面的氢原子，将过氧化物还原成水，氢原子供体则被氧化：

ROOR’ + 2e^- + 2H⁺ à ROH + R’OH

在这里R和R’代表和氧-氧键（-O-O-）相连的化学基团。2e^- + 2 H⁺ 相当于是两个氢原子。另一种写法是：

ROOR’ + AH₂ à ROH + R’OH + A

在这里A代表分子中结合两个氢原子的部分。如果R和R’都是氢原子，那就是过氧化氢。如果A是彼此相连的两个氧原子，那也是过氧化氢。因此过氧化氢酶催化的其实是过氧化物酶的一个特殊反应，即一分子的过氧化氢夺取另一个分子过氧化氢上的氢原子，前者被还原为水，或者被氧化为氧气。

按照鼠沙门氏菌（Salmonella typhimurium）中过氧化氢酶的命名，细菌中的单功能过氧化氢酶被命名为KatE，而双功能的过氧化氢酶-过氧化物酶则被命名为KatG。

KatG是非常古老的酶，存在于细菌、古菌和一些真菌中。

对200种代表性的单功能的过氧化氢酶（KatE）的演化谱系分析表明，最古老的KatE存在于变形菌（proteobacteria）里面的爱克曼菌（Akkermansia）的祖先中，由此发展出了在细菌和真菌中的第2分支系（clade 2），其特点是肽链比较长。第2分支系进一步发展，失去了羧基端的一部分，肽链变短。其中一部分（分支系1，clade 1）进入细菌中的厚壁菌门（Frimicutes）和进入植物。另一部分（分支系3，clade 3）进入动物，成为动物和植物中“典型”的过氧化氢酶。因此我们身体里面的过氧化氢酶并不古老，是从细菌的KatE经过漫长的演化路线变化而来。

        含锰的过氧化氢酶（MnCAT）存在于细菌和古菌中，也是一种古老的过氧化氢酶，但是不存在于真核生物中。

生物用活性氧传递信息的历史也很古老

            生物对于各种外部和内部的不利因素不像无生命的物体那样只能被动接受，除了发展出防御措施来减轻这些因素的破坏作用外，还常常能够主利用这些因素来为自己服务。活性氧也不例外。

        蛋白质从诞生之日起，就有两个能够感受活性氧的存在并且将信息传递下去的结构。一个是前面谈到过的，蛋白分子中半胱氨酸残基的巯基侧链，它可以被过氧化氢氧化，改变蛋白分子的折叠情形和功能状态，让过氧化氢起到信息分子的作用。另一个是一些蛋白分子中的铁硫中心。这些铁硫中心本身就是用来帮助蛋白分子进行氧化还原反应的，它们也可以被活性氧中的超氧负离子所氧化，让超氧负离子也起到信息分子的作用。这样的情形出现的时间非常早，在原核生物里面的细菌中就出现了。

            例如大肠杆菌（Escherichia coli）的OxyR蛋白含有一对可以被反复氧化和还原的半胱氨酸残基（Cys-199和Cys-208）。它们被过氧化氢氧化后，形成分子内的二硫键，同时分子折叠状况改变，能够结合到DNA链上4个连续的ATAG序列，起到调节基因表达的作用。功能被激活，处于“开”状态的OxyR可以激活抗氧化蛋白如MnSOD、KatG过氧化氢酶-过氧化物酶的表达，增强细菌的抗氧化能力。而在还原状态时，OxyR蛋白虽然也可以结合到DNA链上，但是只能结合到彼此相隔的两个ATAG序列上，没有调节基因表达的功能，即处于“关”的状态。通过OxyR蛋白，活性氧就可以直接影响细菌的基因表达状况。被氧化的OxyR可以被谷氧化还原蛋白（glutaredoxin，Grx）或硫氧化还原蛋白（thiolredoxin，Trx）还原，再接收过氧化氢的信息。

            另一个蛋白，SoxR，含有一个二铁二硫中心（2Fe-2S center）。铁硫中心中的铁原子能够被超氧负离子（O2·^-）所氧化，从二价铁（Fe⁺⁺）变为三价铁（Fe⁺⁺⁺）。这个电荷的变化也能够使得SoxR蛋白的形状和功能状态发生改变，在结合于DNA时与RNA聚合酶之间的作用发生改变，使得RNA聚合酶能够开始一些基因的转录过程，使得抗氧化的基因得以多表达。因此通过蛋白中的铁硫中心，超氧负离子也可以成为信号分子。

        这里举的只是两个例子，还有其他接收活性氧信息的分子。但是这些例子已经说明，利用活性氧的信息分子作用，传递使生物的抵抗能力提高的机制，在原核生物中就已经发展出来了。原核生物基本上只由一个细胞组成，结构也相对简单，活性氧传递的信息，主要是增加抗氧化酶的生产。

            真核生物的结构远比原核生物复杂，不仅很多真核生物是多细胞的，而且细胞的结构也复杂得多。为了将活性氧的信息转化为更加广泛的对身体有利的效果，即除了增加抗氧化酶的生产外，还会增加线粒体的数量，动员脂肪组织中的脂肪酸，提高细胞对胰岛素的敏感性，使更多的葡萄糖从血流进入细胞等。接收信息的分子也就位于更加“上游”的位置，以便调节更多基因的表达。MAPK、AMPK、NFkB等就是能够调控大量基因表达的蛋白质，它们的活化更是通过更上游的蛋白实现的。

体育锻炼过程中使用活性氧来传递信息是小冲击理论（Hormesis）的另一个经典例子

            不仅是活性氧，其它对身体有害的物质也被生物利用来传递对身体有益的信息。

在这个方面，硫化氢是一个很好的例子。硫化氢是剧毒的气体，万分之五的浓度就会使我们呼吸困难，万分之八的浓度就能致命。而且它非常臭，像鸡蛋坏了时发出的气味。谁想得到硫化氢对我们的身体还有“好处”呢？

但是近年来的研究却发现，哺乳动物（比如小鼠、牛、和人）的血管就能生产硫化氢。用小鼠进行的实验表明，血管里产生的硫化氢和一氧化氮一样，可以使血管松弛扩张，使血压降低。“敲除”小鼠体内生产硫化氢的酶（“胱硫醚g裂解酶”，cystathionine g lyase，简称CSE），小鼠就会患高血压。给这些小鼠注射含有硫化氢的液体，小鼠的血压就下降。硫化氢还可以保护处于缺血状态的细胞，延长这些细胞的生命。

有趣的是，让线虫在低浓度的硫化氢中生活，它们的寿命可以延长70%左右。这说明连低等动物都有利用“硫化氢”为自己服务的能力

这种“正面利用”硫化氢的能力，大概是在5亿5千万年前就开始形成。那时由于地球上大规模的火山爆发，释放出大量的二氧化碳，导致大气中氧浓度下降，使进行“有氧呼吸”的生物大量死亡。与此同时，不需要氧的生物，如绿色硫细菌（green sulfur bacteria），却大量繁殖，产生硫化氢，导致“二叠纪”的物种大灭绝。据估计，大约95%的海洋生物和70%的陆地生物因此灭绝。

硫化氢虽然对生物是灾难，但是存活下来的生物却发展出了“正面利用”硫化氢的能力，包括上面说的舒张血管，降低血压。除了硫化氢，我们身体还利用另一种毒性气体——“一氧化碳”（“煤气中毒”的元凶）来松弛血管。它由降解“血红素”的酶（“血红素氧合酶”Heme oxygenase 1，简称HO-1）所产生，对细胞有保护作用。

活性氧、硫化氢、一氧化碳，以及上一篇文章谈到的电离辐射，都是对人体有害的，在高浓度和高剂量时会对身体造成伤害，甚至死亡。但是在低浓度和低剂量时，却对健康有促进作用，甚至延长生物的寿命。出现这种现象的根本原因是生物具有修复和适应伤害性刺激的强大能力。低强度的伤害性刺激（小冲击）不仅不会对身体造成伤害，还可以全面增强身体的抵抗能力，因此对其他伤害性因素也有更强的抵御能力。

就连植物也有这样的能力。例如人们发现，在美国亚利桑那州的“生物圈”（Biosphere，与外界隔绝的自我维持的系统）中，树木生长良好，但是长到一定程度树枝就会因为自身的重量而断裂。一开始人们对这种现象感到困惑：这些树什么也不缺啊，而且有些条件比野外还好。后来才发现，树枝断裂是因为生物圈中没有风，树枝在生长过程中没有受到凤所带来的机械力的刺激，因此强度不足。是风力造成的枝干变形（也是一种小冲击）给了树木信号，使得树枝以后能够抵御更强的风。风也相当于是植物被动的“体育锻炼”。

我们还需要服用“抗氧化剂”吗？

            简单的回答是，如果你的饮食是均衡的，不需要。

            科学研究的结果已经表明，生理浓度的活性氧，甚至是剧烈活动所产生的活性氧，对身体不仅没有坏处，还能够增进身体健康，延长寿命。这是因为生理浓度的活性氧为身体的信号系统所必须，大量服用“抗氧化剂”，例如维生素C、维生素E，b-胡萝卜素来人为压低体内活性氧的数量，不仅不能提高体育锻炼的成绩，加速锻炼后身体的恢复，还会抵消体育锻炼的效果。

            体内活性氧的产生是分区的，主要在线粒体中形成，而且有酶系统来调节和控制这些活性氧的数量，还把“留下”的活性氧当作信号分子，作为整个身体防御系统工作必不可少的部分。在什么地方留，留多少，都有精密的控制。而外来的“抗氧化剂”如维生素C、维生素E，b-胡萝卜素，却不分地点，不加区别，对所有的活性氧一概加以消灭，这就会影响作为信息分子的，必要的活性氧分子，反而干扰了活性氧对身体的有益作用。

            即使不是为了对付体育锻炼产生的活性氧，我们的日常生活也不需要另外补充“抗氧化剂”。例如在2007年，丹麦哥本哈根大学的科学家评估了68个对“抗氧化剂”的随机对照试验，他们从中挑选了质量最高的21个实验，涉及164,439 个健康人，以及46个实验，涉及68,111个病人（胃肠病、心血管病、眼病、皮肤病、类风湿、肾病、内分泌病等）。对这些报告的综合分析表明，维生素（A、C、E和 b-胡萝卜素）并没有延长寿命的效果。相反，一些维生素还会增加死亡率（约5%）。其中维生素A、维生素E、b-胡萝卜素和死亡率的增加有关。

            2009年，美国科学家综合调查了161,808位更年期后的妇女服用多种维生素片对癌症和心血管病得到影响。8年的跟踪调查结果表明，多种维生素片对乳腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、肺癌、卵巢癌的发病率并没有降低的作用，对心血管疾病如心肌梗塞和中风的发病率也没有改善作用。

            当然这不是说，维生素对人体的健康不重要。维生素的发现是以生命为代价的。例如在西方的航海探险时期（大约从公元1500年到1800年），因为长期海上航行、食物单调造成的维生素C缺乏，估计造成200万以上的海员丧生。由于老鼠能够合成维生素C，船上如果谁抓到一只老鼠，别人可以用黄金来换。但是在经济发达的现代社会，只要饮食均衡，不挑食不捡食，这些维生素都可以从饮食中得到，并不会缺乏。生活忙碌，饮食比较单一的人，偶尔服一点多维生素片也是可以的，以补足某些维生素摄入量的不足，但是不必每天大量服用“抗氧化剂”。

            也许有人要问，蔬菜水果不是对健康有益吗？不是有人说蔬菜水果对人健康的好处是因为它们富含“抗氧化物质”吗？如果我们不用每天服“抗氧化剂”，那我们还用多吃蔬菜水果吗？

            答案是肯定的。蔬菜水果对健康的益处是多重的。除了提供“大路货”的营养如蛋白质、脂肪和碳水化合物，各种无机盐，蔬菜水果也是“均衡饮食”的必要组成部分，其中的纤维素可以促进肠胃运动，一些寡糖可以促进有益肠道细菌的生长等待。特别是一些蔬菜水果还含有对健康有益的特殊物质，例如“白藜芦醇”。

            白藜芦醇（resveratrol）是存在于红酒（实为酿红酒的葡萄）、蓝莓和花生中的一种化合物，能够延长酵母、线虫、和果蝇的寿命，对人的健康也有诸多好处，对白藜芦醇的研究文献已经超过一万篇。在宣传白藜芦醇的广告中，白藜芦醇的健康效应被说成是它的“抗氧化”功能。如果是这样，“标准”的抗氧化物质如维生素C和维生素E为什么没有这样的效果？实际上，白藜芦醇对动物的益处，并不是它的“抗氧化作用”，而是它能够活化“延寿蛋白”SIRT1，因而能够在不限食的情况下模拟限食延长寿命的效果。

            白藜芦醇是植物对抗压力的一种物质，很可能在植物中也起到信息分子的作用。植物也有类似SIRT1的蛋白，对受到的各种逆境做出反应，所以白藜芦醇对人体健康的作用，在机制上和植物的防御反应可能有共同之处。蔬菜水果中很可能还有其它能够在人体内起到信息分子的作用的物质。中草药的治病作用，也很可能是利用了其中的一些信息物质。这些物质，就像活性氧一样，可以刺激体内的防御和修复系统，达到治病强身的目的。现在我们对蔬菜水果的有益作用以及中草药治病原理的研究还太少，相信随着科学研究的进展，我们会对食物中的许多物质对健康的影响的机制有更多的了解。

        地球上的生命是奇妙的，也是顽强的，包括把有害因素为己所用，促进健康的能力。这正是小冲击理论（Hormesis）的根据。

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