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CIDER：检测与表型变化相关的基因调控网络变化

已有 759 次阅读 2026-9-27 10:09 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

CIDER：检测与表型变化相关的基因调控网络变化

哺乳动物的基因表达受到复杂调控网络控制，这些网络表现出非凡的可塑性。历史上，转录因子 (TF) 被概念化为静态开关，以固定强度调节其靶基因。然而，当代系统生物学已经证实，基因组作为一个高度动态、依赖于环境的系统运行。相同的转录因子可以在一种细胞或生理环境中强烈调节特定的靶基因，在不同的环境中对同一靶标产生可忽略不计的影响，并可能在第三组条件下以相反的方向调节它（例如，从激活因子转换为抑制因子）。

在一项比较不同人类组织和细胞类型的调控网络的研究中，TF-靶标调控关系（网络的“边缘”）在生物背景之间的差异比基因或转录因子本身的绝对表达水平变化更大。因此，转录因子可以改变它所调控的基因，而不会伴随其自身表达水平的变化。类似的 TF 靶标调控重连伴随着疾病发病机制、细胞分化和衰老。遗传变异作用于相同的边缘：顺式调控区域的突变可以创建、破坏或完善转录因子对靶标的控制，因此基因型之间的调控边缘可能会有所不同，就像生理状态之间的差异一样。因此，调控关系不能被视为基因组的固定特性，而应被视为特定生物状态下基因组的瞬时特性。这就提出了一个问题，即哪些调控关系会随着人的生物状态而变化，从而可能对其做出贡献或做出反应。

表征生物状态的临床和生理变量通常是连续的。代谢和炎症标志物、循环脂质水平、体重指数和实际年龄都以连续的尺度记录。在群体水平上，这些生物变量倾向于形成单峰分布，而不是自然地分成离散区间或分区。然而，用于询问调控关系如何变化的既定工具，例如微分相关（DC）和微分网络分析（DiNA），从根本上是为比较两个离散的、相互排斥的组而设计的：病例与对照、肿瘤与正常组织或幸存者与非幸存者。

将这些已建立的工具应用于连续性状需要在分布的最尾端，或者当不存在自然截止点时，在样本中位数临床诊断阈值处对性状进行二分。这种二分法的代价是严重的：群体内的变异被完全丢弃，而颗粒性状信号（通常是理解过渡性疾病状态的关键）也被不可挽回地丢失了。

两个不同的工作机构从相反的方面解决了这个问题。DC 和 DiNA方法（DiffCorr、DGCA、Discordant 和 DINGO）共同解决核心生物学问题：基因之间的关系在不同条件下有何不同，而不是单个基因在分离时有何不同。然而，这些方法中的每一种都是针对两组比较而定义的，并且继承了二分法的成本。相反，统计遗传学中的基因-环境 (G×E) 相互作用分析：它保留连续变量并使用相互作用项显式测试它们。然而，G×E 测试遗传变异（例如单核苷酸多态性）对表型的静态影响是否随连续环境变量变化，而不是两个活跃转录基因之间的调节关系，后者本身可以随环境而变化。尽管如此，三个教训依然存在。首先，连续变量不应该被二分。其次，仅线性相互作用是不够的，因为环境相互作用通常是非线性的。最后，在全基因组范围内测试相互作用会带来沉重的多重测试负担。既定的补救措施是两步设计，首先筛选候选者，然后仅在该候选集中测试交互作用。最接近当前设置的是 SNiPage，它使用年龄相关 TF 的表达作为年龄的代理来测试目标基因表达上 SNP 与年龄的相互作用。在 SNiPage 中，测试的变量是基因型，TF代表连续上下文。TF-靶标关系本身并不是推理单位，并且该特质不是针对个体进行测量的。

没有现有方法询问 TF 与其靶标基因之间的关系是否随连续性状而变化，同时结合三个属性：（a）保持性状连续，（b）通过限制对预先指定的一组候选 TF-靶标对的关注来包含测试数量，以及（c）测试非线性相互作用。如上所述，每个属性在之前的工作中分别出现。现有方法没有提供它们的组合。

为了弥补这一方法上的差距，Jung等人引入了CIDER（基于连续相互作用的差异边缘调控，图1，https://doi.org/10.5281/zenodo.22047901），它直接测试转录因子与其靶基因之间的关系是否随连续性状而变化。靶标基因的表达根据TF的表达、性状及其相互作用进行回归，交互作用的系数是检验统计量。由于性状从未离散化，因此估计的数量是 TF在整个性状范围内对靶标基因表达的调控作用，表示为 β（性状），而不是两组估计值之间的差异。在线性形式中，β是一条直线。 CIDER-GAM 用张量-积相互作用平滑函数取代了乘积，允许关系随着性状的上升而改变形状，而不仅仅是改变斜率。按照 G×E 中建立的两步筛选设计，候选 TF-靶标对是从参考调控网络中抽取的，因此候选集依赖于先前的生物学知识，并且是独立于性状进行选择的。在三个不同因素的模拟中对 CIDER 与 DiffCorr、DGCA、Discordant 和 DINGO 进行基准测试：线性与非单调交互形式、模拟与真实 TF 表达以及性状可分离性。将 CIDER 和CIDER-GAM 应用于四个人类队列：LLFS、FHS、WHI 和 HRS，涵盖心脏代谢特征，它恢复了已建立的且先前未报告的环境依赖性调节。

图1 CIDER 将差异调节重新定义为持续的相互作用测试。 (A) 两组方法看到了什么。一对 TF-靶标对的模拟数据（n=800，SD=1.0），由连续特征着色。差分相关和差分网络分析方法需要离散组，因此在中值处分割，并为每个组拟合一个斜率：低特征（蓝色）和高特征（红色）斜率具有相反的符号，而整体拟合（黑色）是平坦的。对于这些方法，检测差异需要将性状二分； CIDER 检测到它的特征为左连续。(B) CIDER 的估计。CIDER 在观测范围（实线）上估计。 CIDER-GAM 用张量积相互作用平滑函数代替线性相互作用，并恢复线性形式无法表示的形状（虚线）。光点是安装在样本的滑动窗口中的无模型局部斜率，该窗口是经验参考。(C) 相互作用的类型学，其强度不随特征变化的真实边缘（相互作用为零）。非交叉：单调、单符号，因此强度发生变化，但方向保持不变。交叉：单调到零，因此方向在特征范围内反转。非单调：显示 U 形。只有非单调需要 CIDER-GAM。插图显示了低、中、高性状的TF-靶标分散度和线性拟合。 (D) 研究设计。CIDER 和 CIDER-GAM 以线性（第 1-2 阶段）和非线性（第3-4 阶段）模拟的现有差分方法为基准，然后应用于四个队列（LLFS、FHS、HRS、WHI）中的全血表达和数量性状，并使用定义测试的候选 TF→靶标边缘的参考网络

参考文献

[1] Wooseok J. Jung, Mingyue Ding, Shu Liao, Zolboo Erdenebaatar, Michael R. Brent. CIDER: detecting changes in gene regulatory networks that are associated with changes in phenotype. bioRxiv 2026.09.08.750185; doi: https://doi.org/10.64898/2026.09.08.750185

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC