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人类增强子-基因调控相互作用的百科全书

已有 720 次阅读 2026-8-1 11:12 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

人类增强子-基因调控相互作用的百科全书

被称为增强子的非编码 DNA 元件在控制细胞类型特异性基因调控和细胞程序中具有重要作用，并且可能包含大多数常见复杂疾病的因果变异。然而，准确识别在给定细胞类型中充当增强子的元件，并将它们与它们调控的附近基因联系起来（以下简称“增强子-基因调控相互作用”或“E-G 调控相互作用”）仍然是一个开放性的挑战。

为了实现这一目标，ENCODE 项目已进行了数千项实验，以识别候选的顺式调控元件，并注释其在数百种细胞类型和组织中的染色质状态和三维（3D）物理相互作用。利用这些和其他数据，已开发并应用了多种预测模型来识别增强子-基因调控相互作用。尽管取得了最近的进展，但关键挑战仍然存在。

许多先前的工作缺乏关于预测准确性的信息，没有使用通用基准进行系统比较，并且/或者预测准确性存在已知限制。我们需要更大规模的遗传扰动数据和一个社区框架来评估、比较和发展改进的增强子-基因调控相互作用预测模型。

先前的预测模型已经识别出某些对预测精度重要的特征，包括元素上激活染色质标记的强度（“增强子活性”）以及元素与附近启动子实际接触的频率（“3D 接触”）。然而，需要进一步分析以评估不同实验方法在估计这些特征方面的效用，比较这些或其他分子特征的相对重要性，并探索这些特征如何揭示增强子-启动子通讯的分子机制。

一些预测模型难以应用于新的细胞类型，因为它们需要同时分析多种细胞类型，或者在任意一种细胞类型中进行大量实验输入的分析。因此，我们缺少一个能够揭示基因调控基本特性、将非编码变异与基因关联、与其他 ENCODE 分析产品整合，并未来扩展到新细胞类型的增强子-基因调控相互作用资源，该资源涵盖了 ENCODE 项目分析过的数百种细胞类型和组织。

在此 ENCODE 项目的最终阶段收集的数据包括候选增强子的 CRISPR 扰动、高分辨率 Hi-C 数据以及跨新细胞类型的 DNase I 高敏图谱，这为构建一个通用的基准框架、建立改进的预测模型以及将这些模型应用于构建人类基因组中增强子-基因调控相互作用图谱提供了机会。

在此，Gschwind等人展示了 ENCODE 增强子-基因调控相互作用资源（图 1），它包括三个组成部分：

图1 ENCODE 资源中的 E-G 调控相互作用。a,在 K562 细胞中，结合 CRISPR 数据、分子特征以及增强子活性、3D 物理相互作用和基因组景观，基于重新分析和整合的 CRISPR 数据训练了新的监督预测模型 ENCODE-rE2G，用于从分子数据中预测 E-G 调控连接。使用来自 CRISPR、eQTL 和 GWAS 数据的真实数据集进行了系统性能评估，并将 ENCODE-rE2G 的性能与其他已发表的模型进行了比较。利用 ENCODE-rE2G 模型，构建了全基因组范围内的 E-G 映射。跨 1,458 个 ENCODE 生物样本的调控相互作用，涵盖 369 种独特的细胞类型。b, PRKAR2B 基因座 E–G 调控相互作用，展示 K562 细胞中的详细数据和预测，以及三个相关细胞类型的 DNase-seq 可及性和 ENCODErE2G 预测的 E–G 连接。ENCODE-rE2G 分数以热图形式展示，预测的 PRKAR2B 增强子在至少包含一个增强子的区域中的 216 种独特细胞类型中。弧线的宽度与预测的 E–G 连接的 ENCODE-rE2G 分数或 CRISPR 验证的 E–G 对的 P 值成正比

（1）一套新的预测模型，统称为“ENCODE-rE2G”：开发了新的监督分类器，这些分类器整合了染色质状态的分子特征和 3D 物理相互作用，以预测特定细胞类型中的增强子-基因调控相互作用。ENCODE-rE2G 涉及直接在 CRISPR 扰动数据上进行监督训练，并能够根据各种细胞类型特异性的实验数据组合（最低限度为 DNase-seq 结合参考 ENCODE Hi-C 图谱，该图谱跨多种组织平均）来预测在特定细胞类型中哪些增强子调控哪些基因。

（2）一种用于评估预测模型的新基准测试框架：收集并整合了与增强子-基因调控相互作用相关的遗传扰动数据，包括 CRISPR 扰动实验、表达数量性状基因座（eQTLs）和来自全基因组关联研究（GWAS）的变异。开发了一个管道来量化并注释预测模型的准确性，并将其应用于在关键预测任务中对 ENCODE-rE2G 和数百个替代模型进行基准测试。这项工作与一些之前的基准测试分析的一个重要区别在于，仅使用描述“调控相互作用”的数据作为金标准，这些数据源自遗传扰动，而不是“物理相互作用”，例如通过 Hi-C 或配对末端标签（ChIA-PET）测序进行的染色质相互作用分析。这些扰动数据集、分析流程和基准测试结果将促进对开发增强子-基因调控相互作用改进模型的研究。

（3）一本关于人类基因组增强子-基因调控相互作用的百科全书：应用了 ENCODE-rE2G 模型中最通用的模型到 1458 个 ENCODE DNase I 高敏位点测序（DNase-seq）实验中，这些实验涵盖了不同的细胞类型、组织和背景（统称为“生物样本”），并识别出 92,176,227 个远端元件与靶基因之间的调控相互作用。这张图谱每个生物样本平均包含 40,210 个独特的调控元件和 63,221 个元件-基因调控相互作用，每个生物样本平均注释了人类基因组大约 30 亿个碱基对中 0.89%。这个资源使得可以查找基因以找到预测的增强子查找元素以找到预测的目标基因，并识别非编码变异的预测细胞类型和目标基因。

参考文献

[1] Gschwind AR, Mualim KS, Karbalayghareh A, Sheth MU, Dey KK, Jagoda E, Nurtdinov RN, Xi W, Tan AS, Galante J, Jones H, Ma XR, Yao D, Amgalan D, Ray J, Munger CJ, Nasser J, Avsec Ž, James BT, Shamim MS, Durand NC, Rao SSP, Mahajan R, Doughty BR, Andreeva K, Ulirsch JC, Fan K, Perez EM, Nguyen TC, Kelley DR, Finucane HK, Moore JE, Weng Z, Kellis M, Bassik MC, Ustun B, Price AL, Beer MA, Guigó R, Stamatoyannopoulos JA, Lieberman Aiden E, Greenleaf WJ, Leslie CS, Steinmetz LM, Kundaje A, Engreitz JM. (2026). An encyclopedia of human enhancer-gene regulatory interactions. Nature, 10.1038/s41586-026-10781-4. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10781-4

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC