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CONCISE：推断空间共表达与细胞通讯

已有 362 次阅读 2026-7-11 10:38 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

CONCISE：推断空间共表达与细胞通讯

细胞相互作用对多细胞系统的组织至关重要，并在各种生物过程中发挥重要作用，包括组织发育、稳态调节以及对压力和疾病的反应。这些相互作用的主要形式是细胞通讯（CCC），主要由配体-受体相互作用（LRI）介导。在这个过程中，一个细胞释放的配体与另一个细胞上的受体结合，以激活协调基因表达和细胞功能的信号通路。确定依赖于上下文的LRI具有阐明疾病机制和指导治疗靶点发现的巨大潜力。

直接测量介导CCC的蛋白质在技术上仍然具有挑战性。作为一种更易于获取的替代方案，从批量和单细胞RNA测序（scRNA-seq）中测量配体和受体已被广泛用于研究不同生物学背景下的CCC。许多计算工具已被开发，包括CellPhoneDB、SingleCellSignalR、CellChat、ICELLNET和CytoTalk。这些方法通过采用不同的评分策略来评估转录组数据集中候选配体和受体的共表达，并利用定制的LRI数据库来推断LRI。尽管这些方法已经产生了重要的生物学见解，但它们的非空间特性可能导致假阳性率虚高，因为CCC通常发生在物理距离很近的细胞之间。

最近在空间转录组学（ST）方面的进展能够进行高通量、空间分辨的完整组织中转录组测量，为更准确的LRI推断提供了新机会。许多计算方法已被开发出来，旨在特定上下文的ST数据中识别LRI。大多数方法，包括MERINGUE、SpatialDM、Copulacci45和 LIANA+，通过使用地理空间统计来评估候选配体-受体对之间的空间共表达来推断LRI。与非空间方法相比，这些方法在评估共表达时结合了空间坐标，减少了违反空间邻近性约束的假阳性相互作用。像SpaOTsc和 COMMOT这样的方法通过估计配体到受体的最优传输的方向性空间信号流，进一步细化L-R对之间的相互作用特征。尽管取得了这些进步，但准确识别来自ST数据集的LRI仍然受到ST数据内在特性的限制，如果不正确建模，这些特性会产生虚假的空间共表达信号，从而导致假阳性发现。

首先，空间自相关是ST数据的一个固有特征，附近的空间位置往往表现出相似的表达水平。这种特性会严重影响空间共表达分析。正如空间统计中普遍认识到的那样，在存在空间自相关的情况下评估双变量相关性会显著低估不确定性，程度因情况而异，如果不恰当地考虑空间自相关，则会导致虚假关联和假阳性率的虚增。尽管如此，现有的基于ST的LRI推断方法主要将空间信息用于将候选LRI限制在空间邻近位置，但并未考虑配体和受体表达本身的空间自相关。特别是，SpatialDM假设基因表达与空间位置无关，以便为LRI推断推导出分析性零分布，而其他方法则依赖置换检验来评估L-R共表达，这隐含依赖于相同的假设。因此，现有的LRI方法可能受到配体和受体表达中不同程度空间自相关的严重影响。

其次，ST计数数据的额外特性进一步挑战了LRI推断。ST数据在不同空间位置表现出不同的总分子计数，并且表达计数稀疏且噪音。如果数据的计数本质、总分子计数的变异以及测量误差没有得到适当的建模，LRI推断可能会被扭曲。类似的挑战在scRNA-seq分析中已被认识到，忽视这些因素可能会显著干扰下游分析，包括基因-基因共表达推断。然而，大多数现有的基于ST的LRI方法仍然依赖于CPM标准化。为了在空间限制的共表达推理之前调整总分子计数。尽管这种方法简单，但它可能会引入人为的共表达信号，导致假阳性结果。此外，现有的方法通常不会对数据生成过程中的测量误差进行建模，并且依赖于严格的分布假设，这增加了虚假结果的风险。总而言之，这些局限性突出了需要能够同时考虑空间自相关、数据的计数性质、总分子计数的可变性以及测量误差的方法，以便从依赖于上下文的ST数据中推断LRI。

最近，Zhao等人介绍CONCISE（图1，https://github.com/jiazhao97/CONCISE），用于从空间分辨转录组学中推断共表达和细胞通讯。通过在模型和算法设计上的创新，CONCISE在一个统一的统计框架内解决了上述挑战。具体来说，CONCISE为空间CCC分析引入了以下关键方法学进步。首先，CONCISE将未观察到的真实空间表达水平建模为潜变量，并通过一个统计测量模型将它们与观察到的计数数据联系起来。这明确考虑了ST数据的计数性质、总分子计数的差异以及测量误差。其次，通过将潜表达水平视为空间过程，CONCISE通过一个空间过程模型联合建模配体和受体的表达。这使得CONCISE能够在空间邻近性约束下推断L-R共表达，同时自适应地考虑配体和受体表达中不同级别的空间自相关性，从而减轻由空间自相关性引起的假阳性发现。第三，CONCISE提出了一种基于矩的有效方法来推断空间LRI。这种方法避免了为潜在表达水平强加限制性的分布族，并且可以灵活地适应数据生成过程。重要的是，通过这种方法，CONCISE明确推导出分析零分布，从而在所提出的模型下对空间LRI进行快速和基于原则的统计检验，从而促进从ST数据集中进行高效可靠的CCC分析。

图1 方法概览。CONCISE 是一个统一的统计框架，可用于基于空间邻近性的共表达分析，以及从基于空间信息的转录组数据中检测配体-受体相互作用。a. CONCISE 的工作流程。该方法以包含空间坐标的基因表达计数矩阵作为输入数据（a1），通过检测在空间邻近性条件下的配体-受体共表达来识别配体-受体相互作用（a2）。b. 测量-表达建模框架。该模型将观测到的计数值与真实的表达水平联系起来，同时考虑了基于计数的转录组数据特性、分子计数的整体变化以及测量误差（b1）。在估计共表达值时，该模型还通过空间核函数来体现空间自相关性，满足空间邻近性约束条件（b2）。c. 统计推断与后续分析该分析方法基于时间点数据进行处理，从而能够高效地估计各项参数，并确定相应的零假设分布。这样一来，就可以快速且准确地计算出 p 值（c1）。通过这种分析方法，可以筛选出与疾病相关的细胞群体中的异常表达模式，同时还可以对正常细胞群体与疾病相关细胞群体之间的差异进行比较分析（c2）。此外，该方法还可用于空间基因网络分析，有助于识别特定的基因模块以及分析特定基因集的富集情况（c3）

为了评估CONCISE的性能，作者们基于真实数据进行了全面的模拟和排列组合研究。这些分析表明，CONCISE能够为空间共表达推断产生经过良好校准的p值，从而有效控制I型错误，同时比现有方法具有更高的统计功效。随后，通过将其应用于多个ST数据集（包括人类乳腺癌数据集、小鼠炎症性肠病模型和人类非小细胞肺癌）来展示CONCISE的实用性。在乳腺癌和胚胎数据集的分析中，其中批量转录组特征分析能够设计评估实验，表明空间自相关和ST数据的其他固有特性是空间共表达和LRI分析的主要混杂因素。通过严格建模这些因素，CONCISE与现有方法相比减少了假阳性发现，并提高了推断共表达的可靠性。最后，小鼠炎症性肠病模型和人类NSCLC样本的分析突出了CONCISE在疾病背景下的生物学效用。具体而言，CONCISE揭示了炎症相关成纤维细胞和正常成纤维细胞在肠道炎症期间与免疫细胞相互作用时存在不同的CCC模式，并进一步阐明了肿瘤细胞在NSCLC肿瘤微环境中发送和接收的信号相互作用。

参考文献

[1] Jia Zhao, Xinning Shan, Gefei Wang, Tinyi Chu, Chen Lin, Rui Chang, Hongyu Zhao. Spatial co-expression and cell-cell communication inference from spatially resolved transcriptomics with CONCISE. bioRxiv 2026.06.22.733860; doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.22.733860

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC