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CauFinder：通过因果解耦学习引导细胞状态和表型转变

已有 291 次阅读 2026-7-11 10:30 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

CauFinder：通过因果解耦学习引导细胞状态和表型转变

细胞状态和表型的转变，如分化、重编程或疾病进展是基本的生物学过程。识别这些转变背后的因果调控因子对于理解疾病机制和设计有效干预措施至关重要。然而，从相关特征中区分因果驱动因素仍然是一个主要挑战。在观察性转录组学中，基于关联的方法可以识别与状态转换相关的基因，但无法确定它们是否因果驱动了这种变化。

已开发出多种计算方法，从基因表达数据中推断调控影响，这些方法在假设、输入和推断关系上有所不同。其中一类方法是基因调控网络（GRN）推断，旨在重建基因之间的调控关系，例如 GENIE3和 PIDC。其他方法则结合时间信息来模拟调控动态，包括基于伪时间的 SCODE和基于 RNA 速度的 Velorama框架。像 Mogrify这样的细胞转化方法，根据差异表达和调控网络信息，优先考虑转录因子组合，以实现预定义的源到靶重编程。另一类方法则利用网络控制原理来识别关键调控驱动因素，例如 WMDS.net，它应用最小支配集，以及 CEFCON，它将推断的调控网络与控制理论相结合，以识别谱系特异性调控因子。尽管这些方法很有用，但它们主要依赖关联性或推断的网络拓扑，而非明确的因果建模，这限制了它们区分真实因果驱动因素与相关特征的能力。

现代因果发现方法通过不同原理从观测数据中推断因果结构，包括基于约束的方法，这些方法使用条件独立性关系，例如 Peter–Clark（PC）算法和 FCI；基于评分的方法，通过优化评分函数搜索图结构，例如 GES；基于函数模型的方法，通过关于原因和结果之间函数关系的假设来识别因果方向，例如 LiNGAM；以及用于结构学习的连续优化方法，例如 NOTEARS。这些方法在不同假设下极大地推进了因果结构学习。然而，它们主要设计用于推断变量之间的因果关系，而转录组状态转换分析需要识别与生物状态转换特别相关的调控因子，并评估它们在表型调节中的潜在作用。

为应对这些挑战，Zhang等人开发了 CauFinder（图1，https://github.com/ChengmingZhang-CAS/CauFinder-main），这是一个基于深度学习的因果框架，利用观测数据优先选择对细胞状态或表型转变产生全局效应的候选主调控因子。CauFinder 将因果建模与网络控制相结合，以区分推定的因果驱动因子与相关性特征，并优先选择具有高干预潜力的调控因子。我在包括细胞分化、肺腺癌（LUAD）向肺鳞状细胞癌（LUSC）的转分化以及药物敏感向药物耐药转变等多种生物学转变的模拟、单细胞和批量转录组数据集中评估了 CauFinder。进一步证明，CauFinder 优先选择的调控因子可以通过实验验证，包括鉴定 DAAM1 为 EGFRTKI 反应的调控因子，其中 siRNA 介导的敲低在预处理扰动测定中显著增强了奥希替尼的敏感性。

图1 CauFinder 框架概述。(A) CauFinder 框架示意图，通过因果解耦识别关键驱动因素，随后进行网络控制，以引导状态或表型转变。(B) 结构因果模型，显示原始特征 x = {x^C, x^S}分解为其潜在表示 z = {z^C, z^S}，其中 y 表示状态或表型。(C) 在变分自编码器（VAE）框架上构建的因果解耦模型，用于识别影响状态或表型转变的因果驱动因素。特征 x 通过特征选择层处理，编码以创建潜在空间 z，并分割为因果（z^C）和虚假（z^S）分量。该模型力求最大化从 z 到 y 的因果信息流𝐼(𝑧^C → 𝑦)，从而通过 z 界定从 x 到 y 的因果路径，并识别精确转变控制的因果驱动因素。(D) 通过因果加权特征和网络控制进行主调控因子识别。包括 SHAP 和基于梯度的方法被用于为因果路径(C)中定义的特征分配因果权重，以帮助隔离因果特征，并与先前的网络见解整合。然后采用加权有向反馈顶点集(FVS)来通过为因果状态转换生成反事实来确定对状态或表型转换起关键作用的调控因子，从而为靶向干预奠定基础

参考文献

[1] Zhang C, Chen Z, Miao Y, Shen Z, Cai D, Tang S, Xue Y, Guo W, Ji H, Liu J, Aihara K, Chen L. CauFinder: Steering Cell-State and Phenotype Transitions by Causal Disentanglement Learning. Adv Sci. 2026 Jun 16:e76177. https://advanced.onlinelibrary.wiley.cohttps//doi.org/10.1002/advs.76177m/doi/10.1002/advs.76177

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11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC