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单细胞 RNA 测序在癌症中的新兴临床应用
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单细胞 RNA 测序在癌症中的新兴临床应用
癌症研究传统上认为肿瘤是一个单一的实体，主要将生物学特征：遗传学、组织学和分类归因于整个肿瘤。然而，这种方法未能反映每个肿瘤都是一个复杂的生态系统，具有多种相互作用的成分，共同产生其表型和临床特征。因此，一个更现实的癌症模式正在发展，它认识到肿瘤的各种细胞成分、特定功能、相互作用和新出现的临床表型。这种对癌症的新“系统生物学”理解正在引领癌症研究的一场革命，并有望促进各种新的治疗策略发展。这场革命的一个驱动力是免疫疗法的发展和工具的成功，这突出了免疫微环境的重要作用以及免疫细胞与其他肿瘤成分的相互作用。在这一领域的兴趣是技术：单细胞RNA测序（scRNA-seq）已经上升到过去十年从一个新的技术成为一个标准的分子生物学工具，它的广泛应用已经改变了癌症研究。
在最近的《Emerging clinical applications of single-cell RNA sequencing in oncology》综述中，作者们强调了从患者源性肿瘤材料的scRNA-seq研究中收集的最相关的临床发现。作者们发现，潜在的临床应用可以大致分为四个研究目标：肿瘤亚型的细化、治疗诱导变化的表征、预测治疗反应和抗性表达程序的鉴定，以及新治疗靶点的发现（图1）。整篇综述首先关注这四个研究目标的进展，然后讨论纳入scRNA-seq技术的临床实践前景，以及当前局限性。
图1 癌症单细胞RNA测序研究的常见临床相关目标。a，肿瘤亚型的一致性细化有助于更准确的预后分型，这可能为诊断治疗决策提供信息。b，治疗诱导变化分析，突出显示了导致耐药的肿瘤内异质性程序。c，分析治疗耐药过程的潜在机制，提示可能的肿瘤敏感性治疗
关键点：
l 单细胞RNA测序技术有助于全面了解肿瘤生态系统，特别是癌细胞和肿瘤微环境的肿瘤内异质性。
l 单细胞RNA测序技术现在越来越多地被应用于解决临床重要问题，最终可能会为常规患者管理提供信息。
l 单细胞RNA测序技术的潜在临床应用可以通过四个目标来广泛描述：肿瘤亚型的细化、治疗诱导变化的表征、预测治疗反应的表达程序鉴定和新治疗靶点的发现。
l 将单细胞RNA测序技术更精简地嵌入临床研究的障碍包括样本采集的困难以及整合不同数据集所固有的计算挑战。
临床相关发现挑战：
尽管单细胞RNA测序技术以前所未有的分辨率提供了对癌症生物学的见解，但一些挑战阻碍了这项技术产生临床相关发现的能力。这些挑战跨越了单细胞RNA测序技术癌症研究的所有主要步骤，从样品采集到数据生成、计算分析和后续实验（图2）。
图2 典型单细胞RNA测序技术实验过程中遇到的挑战。单细胞RNA测序过程中面临的挑战可以分为四个主要类别。a，样品获取。新鲜组织样品，包括来自转移性疾病患者，特别是来自特殊应答者的治疗样品，这一困难排除了进行重要的实验比较，从而提供有临床意义的结果。b，数据生成。样品处理和测序方案的差异可能会导致“批次效应”，该技术人为因素可能被误认为是真正的生物学差异，从而使结果解释复杂化。c，计算分析。正确分析单细胞RNA测序数据需要多学科技能。此外，结果的适用性可能受到限制，假设RNA表达并不总是直接对应于表达或功能蛋白。d，后续实验。单细胞RNA测序发现的功能验证通常受到缺乏能够准确复制肿瘤微环境复杂性的合适模型的限制。这使得将单细胞RNA测序的见解转化为临床可用结果变得更加复杂
未来方向：
l 空间转录组学和蛋白质组学
l 增大队列规模
l 将单细胞测序嵌入到临床背景中
单细胞RNA测序肿瘤内单个细胞的转录景观提供了前所未有的见解，揭示了恶性和非恶性群体及其功能状态的多样性。在这篇综述中，作者们概述了朝着四个临床相关目标取得的进展：肿瘤亚型的细化、治疗诱导变化的表征、预测治疗反应和抗性表达程序的鉴定，以及新治疗靶点的发现。与治疗抗性或反应相关的转录模式的识别说明了单细胞RNA转录组的潜力。此外，该技术揭示治疗引起的变化和新的治疗弱点的能力强调了其在指导新的组合疗法的开发和推进精确医学方法方面的效用。
然而，将这些见解转化为临床实践仍然具有挑战性。单细胞RNA测序技术和逻辑复杂性，包括对新鲜或最近的高质量存档样本的需求、数据生成和分析的专业知识，以及与大规模研究相关的成本，限制了其可访问性和可扩展性。此外，研究之间的批次效应和可变性阻碍了数据集的整合，而对研究结果进行功能验证的需要已经减缓了临床应用的进程。尽管存在这些挑战，但本综述中的研究结果强调了单细胞RNA测序在连接基础研究和临床应用方面日益重要的作用，为改进诊断框架、治疗策略和患者结果铺平了道路。
参考文献
[1] Boxer E, Feigin N, Tschernichovsky R, Darnell NG, Greenwald AR, Hoefflin R, Kovarsky D, Simkin D, Turgeman S, Zhang L, Tirosh I. Emerging clinical applications of single-cell RNA sequencing in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb 28. doi: 10.1038/s41571-025-01003-3.
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