大咖观点｜美国新政震惊业内，人体器官芯片未来挑战与机遇

本文发表于“大橡科技”公众号

关键词：器官芯片；人体芯片；FDA；药物研发；动物试验替代；微流控；个性化医疗；监管科学；NAMs

今天推荐的文章作者是器官芯片的奠基人，已发表500余篇学术论文，获得200多项专利，创立8家生物科技公司，其开发的“人体器官芯片”技术被世界经济论坛评为十大新兴技术，并被纽约现代艺术博物馆永久收藏。他曾两度入选《自然·生物技术》“全球顶尖转化研究者TOP20”，并斩获多项跨领域荣誉。

他就是——Donald E. Ingber博士，现任哈佛大学怀斯生物启发工程研究所（Wyss）创始所长，并同时担任哈佛医学院血管生物学系Judah Folkman讲席教授和哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院Hansjörg Wyss讲席教授。

作为横跨医学、工程与基础科学的跨界科学家，他开创性地研发了器官芯片等多项突破性技术，在力学生物学、纳米医学等领域持续引领生物医学创新。

图片来源于网络 侵权即删

2025年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了一项具有里程碑意义的计划：在未来3至5年内，逐步取消新药审批中强制要求的动物毒性测试，转而采用包括人体器官芯片（Organ-on-a-Chip）在内的“新方法”（New Approach Methodologies, NAMs）。这一举措标志着药物研发范式的重大转向（图1）。

图1. 美国食品药品监督管理局提出的监管科学中新方法学（NAMs）过渡的示意图。

NAMs 包括人类器官芯片、类器官和计算方法，例如计算机模拟（in silico）PK/PD建模和人工智能（AI）的应用。目标是单独和组合使用这些方法，逐步替代药物监管审批过程中的动物试验。

尽管器官芯片已在许多制药实验室中被探索，但尚未被纳入主流药物开发流程。在此背景下，Ingber教授基于15年研发及商业化器官芯片的经验，在《Cell Stem Cell》（影响因子：20.4）发表观点文章（Perspective），系统回顾了人体器官芯片技术如何从实验室走向监管认证的路径，并探讨了其未来的挑战与机遇。

FDA的变革并非一时兴起。2025年7月，美国国立卫生研究院（NIH）宣布，将不再资助仅依赖动物模型的新研究项目，强力推动“以人为中心”的科研方法，旨在减少研究中动物的使用。

美国环境保护署（EPA）近日也重申，将在2035年前全面停止对狗、鼠、兔等哺乳动物的安全性实验，以非动物方法取代目前每年数以万计的痛苦测试。

该组织特别呼吁EPA立即废止残酷的"90天农药狗实验"——该实验要求至少32只狗连续90天被迫摄入农药，最终通过毒杀结束生命。2023年的一项研究表明，这种实验在评估农药对人类风险方面几乎没有额外价值。

此次承诺标志着毒理学检测的重大变革。以人类细胞、高通量筛选和计算机模型为代表的现代检测技术，比传统动物实验更精准、快速且经济。这是动物保护组织数十年努力的成果：从2007年推动美国发布《21世纪毒性检测》战略报告，到2016年促成法律将动物实验列为"最后手段"。

为实现2035年“全年停止哺乳类动物安全性实验”的目标，EPA采取三大策略：一是优先使用现有新方法学（NAMs）替代传统实验；二是审查调整现有法规，增加灵活性；三是鼓励外部研究机构采用新方法学（NAMs）并申请豁免。 

长期以来，动物试验被视为药物安全性的“金标准”。然而，其局限性日益凸显：种属差异导致结果难以外推至人类，高成本、长周期拖慢研发进程，且伦理争议不断。据统计，超过90%在动物身上有效的候选药物，在人体临床试验中失败，其中许多源于毒性预测不准。

尽管器官芯片已在许多制药实验室中被探索，但尚未被纳入主流药物开发流程。在此背景下，Ingber教授基于15年研发及商业化器官芯片的经验，在《Cell Stem Cell》（影响因子：20.4）发表观点文章（Perspective），系统回顾了人体器官芯片技术如何从实验室走向监管认证的路径，并探讨了其未来的挑战与机遇。

Ingber教授指出，这场变革的核心在于：研究人员不再满足于用“近似人体”的模型来猜测人体反应，而是直接在“人造人体组织”上进行测试。而器官芯片，正是实现这一愿景的关键载体。

一、从实验室探索到监管认证工具的转型

人体器官芯片是一种微流控培养装置，其内部衬有人体细胞，通过动态流体灌注模拟体内血管流动、组织界面和器官微环境，能够复现器官水平的生理功能、药物反应和疾病状态。构建芯片的细胞来源多样，可直接取自患者或尸体组织，也可来自成人干细胞衍生类器官，还能使用诱导多能干细胞（iPSC）。

早期器官芯片的研发以高校和科研医院为主。不同实验室采用的设计方案存在差异，即便是同一实验室内部，自制装置的实验结果也难以保持一致。这种“非标准化”的研究模式虽推动了技术发展，却无法满足制药工业对高通量、可重复性的严格要求。

因此，实现商业化生产成为关键一步。通过将复杂的手工操作转化为标准化的商业产品，不仅降低了技术门槛，也显著提升了批次间一致性。例如，Emulate公司推出的肝芯片已实现从细胞接种、灌注到数据采集的全流程自动化，为大规模药物筛选提供了可能。

值得补充的是，器官芯片要获得监管认可，需满足稳健性、可重复性的核心要求，即不同用户、不同地点使用同一技术需得出一致结果。这一目标的实现，既依赖商业化企业的规模化生产与质量控制，也离不开公共-私营合作模式或官方认证中心的推动。同时，器官芯片核心组成部分——人体细胞的质量与稳定性，对技术的长期成功同样至关重要。

二、迈向监管认可：ISTAND项目与使用情境（COU）

要使器官芯片逐步取代动物试验，必须获得监管机构的认可。为此，FDA于2020年启动了“创新科学和技术新药物开发方法”（Innovation in Science and Technology for New Drug Development Tools, ISTAND）试点项目。该项目旨在建立一套清晰的资格认证路径，使基于 NAMs的数据可用于支持新药临床试验申请（IND）。2025年，FDA已将该试点项目转为永久性认证项目。

ISTAND的核心是“使用情境”（Context of Use, COU）概念。一个技术要获得认证，必须明确回答：它能在什么具体场景下提供可靠信息？例如，“预测小分子药物引起的药物性肝损伤”就是一个独立的COU。

需要强调的是，不同应用场景对应不同的COU，需分别完成认证。例如，若将肝芯片用于预测治疗性单克隆抗体或RNA疗法的肝毒性，或是用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型的小分子药物评估，均需开展独立的验证实验。

目前，人类肝芯片正在接受FDA ISTAND项目的监管资格审查。根据该项目要求，只有当两名独立的商业用户在各自实验室成功使用该商业化产品复现出一致结果后，该技术才能获得正式的监管认可。一旦通过认证，在此COU下，任何制药公司使用相同的肝芯片技术生成的数据，可被纳入IND，以替代此前用于同一COU的动物模型数据，从而加速候选药物的决策流程。

三、肝芯片：用事实证明自身价值

肝脏是药物代谢和毒性的主战场，药物性肝损伤（DILI）是新药研发失败的主要原因之一。传统的鼠、狗模型常常给出相互矛盾的结果，无法准确预警人体风险。

为解决这一难题，Ingber团队与生物技术公司Emulate合作，开发了人类肝芯片（Human Liver Chip）。这款仅U盘大小的微流控装置，是一个充满活细胞的微型生态系统。该芯片由光学透明的硅胶聚合物制成，包含两条平行的中空微通道（每条宽度小于1毫米，长度约2厘米），通道间由涂覆细胞外基质的多孔膜分隔（见图2A）。

芯片上层实质通道的多孔膜表面，铺有夹在两层基质胶之间的原代人肝细胞；下层血管通道的膜表面，则培养着原代人肝窦内皮细胞、肝星状细胞与Kupffer细胞，营养丰富的培养基在两条通道中持续灌注。

Emulate公司从同一商业供应商处获取上述四种原代细胞，通过多批次测试筛选出活性与功能最佳的细胞，经冻存后作为肝芯片试剂盒的组成部分，与标准化微流控装置、合格培养基及生长添加剂一同上市。细胞的质控标准包括：解冻后存活率高于90%、传代次数低于3代、稳定表达细胞类型特异性标志物。

为验证肝芯片的预测能力，研究人员对其进行了系统评估：

1.  生理功能验证：肝芯片能稳定合成白蛋白（ALB）与尿素，肝细胞形成具有典型多边形形态的单层结构，细胞间形成胆管网络；转录组数据显示，芯片可维持肝脏特异性基因的表达，包括多种I相、II相代谢酶及药物摄取、外排转运蛋白，且这些功能可稳定维持至少1周。

2.  预测性能评估：研究团队使用来自3名不同供体的细胞，构建了870个肝芯片，对27种已知肝毒性药物进行测试。这些药物由创新与质量（IQ）联盟选定，其在动物和人体中的毒性数据均为已知，且多数药物的动物试验结果无法准确预测人体反应。

3.  结果分析：通过检测药物暴露后芯片的组织形态变化、白蛋白水平及丙氨酸转氨酶（ALT）浓度，基于游离药物浓度，计算“最低毒性浓度与临床最大血浆浓度（Cmax）的比值”，即类似安全边际（MOS）的指标——其中药物浓度需覆盖每种药物的Cmax。结果显示，该技术在预测人类DILI方面，灵敏度达87%，特异性高达100%。这一准确度比传统动物试验的预测成功率高出约7至8倍。

换句话说，如果使用人类肝芯片辅助动物试验，有助于防止有毒药物进一步进入开发流程，从而减少进入临床的肝毒性化合物，大幅降低后期失败风险与患者安全威胁。

四、整合进制药决策流程：两个决策框架

然而，仅仅提供高精度数据还不够。制药企业和监管者需要知道：这些数据如何辅助他们决策？

对此，他提出了两种决策支持框架（见图2B）：

1.  风险分级框架：将肝芯片输出的定量指标（如ALT升高、ALB下降）映射到临床DILI严重程度类别（轻度、中度、重度），帮助开发者进行早期风险评估。

2.  数据整合框架：描述如何将肝芯片数据与现有动物试验结果结合，以增强信心或揭示潜在矛盾。例如，即使两个动物模型均显示“安全”，肝芯片仍可能提示肝毒性风险，从而阻止高风险化合物进入昂贵的临床试验；同时，肝芯片也可用于在动物试验前剔除高毒性候选药物，或缩小动物试验的给药剂量范围，减少动物使用数量。

图2. 人类肝脏芯片及其整合到药物开发工作流程的方案

(A)Emulate公司双通道人类肝脏芯片的示意图，其中原代人类肝细胞（c）被夹在细胞外基质（b）中，位于多孔膜（d）的上部实质通道（a）内，而主要人类肝脏内皮细胞（g）Kupffer细胞（f）和星状细胞（e）则培养在基质涂层膜对面的下部血管通道（h）中。

(B)将肝芯片整合到工作流程中以支持监管提交的提议模型。基于芯片上对DILI反应的评分，来自人体肝脏芯片的药物毒性数据可以为药物研发人员提供额外的信心，使其在进入临床试验之前就能了解候选药物的安全性。这些数据可以与动物毒理学研究的结果相结合，并使用所示的决策矩阵来确定是否停止或支持化合物继续进行临床试验，即使两种不同的动物模型得出相互矛盾的结果。值得注意的是，鉴于人体肝脏芯片相对于动物模型具有更高的成功率，即使两种不同的动物模型表明药物是安全的情况下，它也有助于防止有毒药物进入进一步的研发流程。

五、应对个体差异：挑战还是优势？

有人质疑，供体间的生物学差异是否会影响实验一致性。实际上，只要细胞供体满足统一的筛选标准，器官芯片的实验结果具备良好的批次内一致性，其变异程度与动物试验相当。Emulate肝芯片的研究也证实，使用3名不同供体细胞制备的芯片，对20余种小分子药物的DILI预测结果高度一致。

更重要的是，这种个体差异并非缺陷，而是技术优势所在。临床试验中多数药物研发失败，正是因为它们在健康、基因同质的动物模型中有效，却无法复现人体的真实异质性。

通过使用不同遗传背景、种族或疾病状态的供体细胞，器官芯片反而能更好地模拟人群多样性，识别出对特定亚群有害的药物，推动精准医疗的发展。例如，免疫相关器官芯片（如淋巴器官芯片）虽存在较大的个体间反应差异，但这种差异恰恰能为研究免疫反应机制和疾病状态提供独特视角。

此外，建立包含种族与遗传多样性的人诱导多能干细胞（iPSC）库，既能缓解制药行业对实验可重复性的担忧，也能为个性化医疗提供支持。不过需要注意的是，iPSC分化的器官特异性细胞，其表型更接近新生儿细胞而非成人细胞；且iPSC的全基因组重编程可能会丢失慢性疾病相关的表观遗传特征。相比之下，使用慢性疾病患者原代细胞构建的器官芯片，能更精准地复现疾病表型，还可评估合并症对药物反应的影响——这是健康动物模型无法实现的。

六、从单器官到多器官：模拟复杂生理的未来

虽然当前焦点集中在单个器官的安全性评估，但器官芯片的终极目标是构建“人体芯片”（Human-on-a-Chip）系统——通过微流控血管通道连接多个器官模块，模拟全身药代动力学与多器官交互作用。

初步研究表明，这类系统已能实现：

·       再现药物经肝脏代谢后对心脏的毒性（“首过效应”）；

·       模拟肌肉注射疫苗后免疫细胞从血液向淋巴结迁移的过程；

·       追踪肿瘤细胞在肺、肝、骨等器官间的转移路径。

器官芯片相比其他NAMs技术的独特优势在于，其整合了动态流体灌注与机械刺激（如肺芯片的呼吸运动、肠芯片的蠕动），能够模拟临床相关的药物暴露曲线，更精准地复现器官乃至多器官水平的生理功能。传统体外模型（如类器官、静态细胞培养）通常采用静态加药方式，无法模拟体内药物浓度随时间变化的药代动力学（PK）特征，也无法还原药物经内皮屏障、组织-组织界面到达靶细胞的过程。

此外，器官芯片的“合成生物学特性”使其可精准调控细胞类型、化学因子、机械刺激等参数，助力研究人员揭示疾病机制、药物作用与毒性的分子和生物物理机制。例如，研究证实肺芯片中的呼吸运动可抑制病毒感染和肿瘤生长；通过在芯片上构建健康与病变组织的同型或异型重组模型，发现基质微环境在炎症性肠病的肠道炎症和早期癌变中发挥关键驱动作用。

这些进展表明，器官芯片不仅能替代动物试验，更有潜力超越动物模型，提供更精确的人体反应预测。器官芯片在“人体相关性”上明显优于动物和传统细胞系，同时具备可控性、可重复性和伦理优势。它不仅能复制器官层面的功能，还能揭示疾病和药物作用的深层机制，这是其他模型无法企及的（见图3）。

图3. 人体器官芯片与动物和细胞系作为人类生物学和药物发现模型的比较

每个模型的相对优势和劣势如图所示。

一些企业已开始将器官芯片数据用于实际申报。例如，Hesperos公司的神经肌肉接头芯片数据，被纳入Dianthus Therapeutics公司治疗全身性重症肌无力的单克隆抗体II期临床试验IND申请；Emulate公司的人肺芯片数据，助力Cantex Pharmaceutics公司提交抗COVID-19药物的pre-IND申请；Moderna公司利用人肝芯片的转录组分析，替代非人灵长类动物筛选脂质纳米颗粒（LNP），该方法耗时仅为动物实验的1/4，成本降至1/10。这些实践验证了器官芯片在工业界的应用可行性，也为更多企业提供了参考路径。

七、挑战与展望

尽管前景广阔，器官芯片要完全取代动物试验仍面临挑战：

·    成本与复杂性：目前芯片制造和操作成本较高，需要专业培训。

·    标准化与认证：FDA的ISTAND资格认证程序严格且耗时，每个新的COU都需要独立验证；且认证过程需依赖行业共识的标杆药物，选择公认的验证药物库难度较大。

·   多器官模型成熟度：复杂的“人体芯片”系统仍在优化中，免疫、神经等系统的整合是难点。

·    数据可解释性：AI驱动的数据分析需提升可解释性，以满足监管审查要求。

此外，单一器官芯片难以模拟全身性毒性反应，如肝脏代谢激活药物后对其他器官的损伤，或是疫苗接种途径（如肌内注射Vs皮下注射）对免疫反应的影响。这些局限性仍需通过多器官芯片的研发来解决。目前研究已证实，通过流体连接不同器官芯片构建的多器官“人体芯片”系统，已能部分实现这类复杂生理过程的模拟，相关技术仍在持续优化中

然而，正如Ingber教授所言：“我们很可能不会一夜之间抛弃动物试验，但会一次替换一个模型。”

随着技术成熟与政策支持，器官芯片正稳步迈向主流。FDA的决定，远不止是技术路线的调整，它标志着生物医药研发范式的根本性转变。从依赖“近似”的动物，到拥抱“真实”的人体芯片，相关领域正迈向一个更安全、更高效、更人性化的药物研发新时代。

对于患者而言，这意味着更少的无效药物和更低的副作用风险；对于药企而言，这意味着更高的研发成功率和更快的上市速度；对于社会而言，这更是对生命伦理的深刻回应。

器官芯片，这枚小小的“人体替身”，正在撬动一个价值万亿美元的产业，其深远影响，正在显现。

文献链接

Ingber, D. E. (2026). Challenges and opportunities for human Organ Chips in FDA assessments and pharma pipelines. Cell Stem Cell. https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.12.022