硒能解镉毒？类器官与器官芯片揭示“双刃剑”效应

原发表于“大橡科技”公众号

关键词

肝脏类器官；器官芯片；微流控；镉；硒；代谢组学；食品安全；毒理学；HepG2

一碗米饭，竟可能暗藏“肝毒”？

镉污染大米是全球多地挥之不去的食品安全隐忧——它悄无声息地在人体内蓄积，长期摄入可导致肝肾损伤。为对抗这一“隐形杀手”，不少人寄希望于补硒：这种微量元素常被宣传为“天然解毒剂”。但真相果真如此简单吗？

最新研究带来一个出人意料的答案：硒并非越多越好，用错了剂量，反而可能“帮倒忙”。

近日，中国疾病预防控制中心国家环境健康研究所与湖北智能健康产业技术研究院等团队在《npj Science of Food》（《Nature》旗下期刊)发表了一项重要研究成果。他们利用人源肝癌细胞HepG2构建的肝类器官与肝脏器官芯片，结合生化指标、组织病理和代谢组学等多维度数据，系统揭示了硒在镉暴露下的“双刃剑”效应：低剂量硒能有效保护肝脏，而高剂量不仅失效，还会加剧肝损伤。尤为值得一提的是，这项研究全程未使用实验动物，而是依托前沿的类器官+器官芯片平台，在更贴近人体生理的环境中模拟毒性反应。相比传统动物实验，该方法不仅能避免种属差异带来的结果偏差，还显著提升了实验的可重复性、时效性和伦理水平——既更“像人”，也更“人道”。

这项研究不仅为合理使用硒补充剂提供了关键科学依据，也展示了类器官与器官芯片在解析食品毒理机制中的强大潜力。

01 研究亮点

Research Highlights

1. 双模型验证：成功构建了HepG2来源的3D肝类器官和微流控肝脏器官芯片，二者功能互补，共同构成跨尺度的体外评估体系。

2. “双刃剑”效应：40 ng/mL的低剂量硒能显著缓解40 μg/mL镉引起的肝损伤；但160 ng/mL和640 ng/mL的高剂量硒不仅失去保护作用，反而加剧毒性。

3. 深层机制揭示：镉通过氧化应激诱导肝炎症与功能障碍；通过对器官芯片流出液的代谢组学分析发现，高剂量硒会扰乱脂质代谢、削弱抗氧化防御，从而加剧镉所致的肝损伤。

原文图1. 研究的技术路线图

02 研究内容

Research Content

1. 构建更“像肝”的体外模型

传统的二维（2D）细胞培养难以模拟肝脏的真实生理环境。为此，研究人员将HepG2细胞接种于超低吸附96孔板中，使其自组装成3D球状结构——即肝类器官。

这些类器官在7天内经历了从松散细胞团到具有光泽、类似肝小叶结构的成熟球体的演变（原文图2A,2B）。免疫荧光染色证实，它们不仅能合成白蛋白（ALB），还形成了完整的紧密连接蛋白（ZO-1），功能上更接近真实肝脏组织（原文图3,7）。

与此同时，研究人员将HepG2细胞接种于微流控芯片的水凝胶通道中，构建了肝脏器官芯片（原文图2C）。芯片通过持续灌注（10 μL/h）模拟肝脏的血流微环境，支持细胞长期稳定生长，并能实时收集细胞代谢产物用于后续分析。

原文图2. HepG2三维平台的构建。(A:HepG2细胞的扩增。Aa:HepG2细胞的显微图像。)HepG2 2D细胞；Ab：HepG2 2D细胞培养皿的图像；Ac：3D肝类器官生长时间显微镜图像。B：HepG2 3D肝类器官的构建。Ba：U型超低吸附96孔板图像；Bb：3D类器官培养物理绘图；Bc：3D肝脏生长时间显微镜图像类器官；Bd：3D肝脏类器官共聚焦荧光图像。C：HepG2肝器官芯片构建。Ca：HepG2细胞培养过程示意图；Cb：肝器官芯片微流控物理绘图系统；Cc：肝器官芯片共聚焦荧光图像)

这两种模型各有优势：类器官细胞数量充足，适合进行分子和生化指标检测；器官芯片则支持动态采样，是开展代谢组学研究的理想平台。

2. 镉的毒性与硒的“双刃剑”效应

研究团队首先确认了镉的肝毒性。

该研究中镉剂量的选择基于预实验：30 μg/mL作为低剂量（维持约80%细胞存活率），40 μg/mL和50 μg/mL分别用于诱导中度和重度毒性。硒剂量则根据细胞毒性测试确定，20–640 ng/mL范围内未见明显毒性，故选取40 ng/mL、160 ng/mL和640 ng/mL进行共暴露实验。

与对照组（CK组）相比，暴露于30–50 μg/mL镉的肝类器官表现出典型损伤特征：活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）等氧化应激标志物升高；炎症因子（TNF-α、IL-6）和凋亡标志物（Casp-3）增加；同时，肝功能指标如白蛋白（ALB）下降，转氨酶（ALT、AST）泄漏（原文图5B）。

当加入40 ng/mL的低剂量硒时，上述损伤指标均显著改善，表明硒在此浓度下具有明确的保护作用。

然而，戏剧性的一幕出现了。当硒浓度提升至160 ng/mL和640 ng/mL时，其保护作用不仅消失，多项毒性指标甚至比单独镉暴露组更差（原文图5B,6C）。这表明，硒并非简单的“解毒剂”，而是一把需要精准把控的“双刃剑”。

原文图5. 生化指标的科学假设与测量。(A:科学假设:硒保护肝脏免受镉诱导的功能障碍的潜在机制。B：生化指标水平氧化损伤、抗氧化反馈、炎症和肝功能障碍在不同组中的情况（n=6）。圆圈的颜色和大小表示每个指标的值。左侧表示指标的名称。不同组名分别显示在上方（统计分析为单因素方差分析）。方差分析后进行Bonferroni事后检验）。与控制组（CK）相比，*：p<0.05，**：p<0.01；维⽣素C (VitC)组与 Cd40μg/mL 组或 VitC + t-BHP 组相⽐。 #: p<0.05，##: p<0.01；Se40ng/mL + Cd40μg/mL 组与 Cd40μg/mL 组相⽐。 &: p<0.05。 &&: p<0.01。

3. 代谢组学揭示高剂量硒为何“帮倒忙”

为了深入探究这一现象背后的机制，研究团队利用肝器官芯片的独特优势，对其流出液进行了非靶向代谢组学分析。

对比“镉暴露组”与“高剂量硒+镉共暴露组”（640 ng/mL Se + 40 μg/mL Cd），研究发现了显著的代谢差异（原文图10）：

脂质代谢紊乱：长链脂肪酸（如山嵛酸、花生酸）水平显著降低，提示高剂量硒加剧了镉诱导的脂质过氧化和细胞膜损伤。

抗氧化防御削弱：黄酮类等内源性抗氧化物质减少，表明细胞抗氧化能力被进一步抑制。

能量与内分泌失调：β-丙氨酸代谢、胆固醇代谢等通路显著受扰，可能增加细胞能量负担并影响激素平衡。

原文图10. 器官芯片肝脏代谢组学：Se640ng/mL+Cd40μg/mL 组与 Cd40μg/mL组对⽐。代谢高浓度硒对镉暴露的HepG2芯片肝脏的影响。A: PLS-DA分析；B: Cd40μg/mL组与对照组差异表达的代谢物火山图Se640ng/mL+Cd40μg/mL组；C：显著差异表达代谢物的表达谱在Cd40μg/mL组和Se640ng/mL+Cd40μg/mL组之间。D：显著分类Cd 40 μg/mL组与640 ng/mL+Cd 40 μg/mL组之间差异表达的代谢物；E：Cd 40 μg/mL组与 640 ng/mL+Cd 40 μg/mL组的KEGG代谢通路富集分析。

综合来看，高剂量硒非但未能缓解镉毒性，反而通过加剧氧化应激和扰乱核心代谢通路，与镉产生协同毒性，最终加重肝损伤。

4. 检测指标及方法小结

该研究围绕氧化应激与损伤、炎症与细胞凋亡、肝功能障碍三大类毒理学指标，系统整合了多种技术平台：

酶标仪：用于检测ROS、MDA、8-OHdG、炎症因子及肝功能酶等；

共聚焦激光扫描显微镜：用于ALB和ZO-1免疫荧光成像，评估肝细胞结构与屏障完整性；

液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）：用于芯片流出液的非靶向代谢组学分析。

这一多维度评估体系不仅全面揭示了镉诱导肝毒性的机制，也阐明了硒在低剂量下的保护作用与高剂量下的毒性反转现象，为重金属-微量元素交互作用研究提供了跨尺度、高仿真的体外模型支撑。

5. 器官芯片：未来食品安全评估的新范式

该研究的成功得益于其创新性的技术整合策略（原文图1）：

肝类器官：适用于高内涵分子毒理学分析（如ELISA、免疫荧光），提供终点法深度数据；

肝脏器官芯片：微流控设计支持对代谢产物进行无创、动态、连续采集，为实时代谢组学分析提供可能。

这种“静态+动态”“终点+过程”的互补模式，构建了一个比传统动物实验或2D细胞培养更高效、更人源化、也更符合伦理的跨尺度毒理学评估系统。它不仅可用于重金属、农药等污染物的风险评估，也可用于功能性食品成分的安全性与有效性评价。两种平台的特征比较如下表：

表 1. 两种3D细胞模型平台特征的比较

03 结论与启示

Conclusion And Implications

该研究清晰地回应了公众关切的问题——“硒能否解镉毒？”

答案是：可以，但前提是剂量必须恰到好处。

这一发现对日常营养补充具有重要现实指导意义。目前市面上的硒补充剂含量差异较大，面对镉污染等环境暴露风险时，盲目追求“高剂量更有效”可能适得其反，甚至带来额外健康隐患。未来的营养干预方案应结合个体的污染物暴露水平、年龄、基础健康状况等因素，制定科学、精准、个性化的硒摄入策略。

该研究充分展现了类器官与器官芯片技术在食品毒理学和精准营养研究中的前沿价值。相比传统动物实验，这一平台不仅能更真实地模拟人体肝脏的结构与功能，还具备高通量、可动态监测、伦理友好等优势，正从实验室加速走向实际应用，有望成为下一代食品安全评估和功能性成分评价的核心工具。

当然，研究也存在局限。例如，HepG2细胞系本身药物代谢酶表达较低，且源自肿瘤细胞，可能影响结果外推性。未来的研究将使用原代人肝细胞替代HepG2，以更贴近真实生理状态；同时扩大样本量以实现更严格的定量分析，染色毒素代谢相关蛋白/酶，比较不同抗氧化剂（包括维生素E、谷胱甘肽等），并系统整合脂质组学分析，以深入阐明高剂量硒如何干扰脂质稳态并加剧肝损伤。

这些改进将进一步提升模型的预测能力，推动从“经验补硒”迈向“精准护肝”的新时代。

原文信息:

Ren, M., Feng, Q., Lu, S. et al. Application of HepG2-derived organoid and organ-on-a-chip platforms in elucidating selenium-mediated protection against cadmium-induced liver dysfunction. npj Sci Food (2026). https://doi.org/10.1038/s41538-025-00669-4