药物化学总论（第四版）

《药物化学总论》第一版问世迄今已四分之一世纪了，这期间科学技术发生的长足进步，反映在新药创制水平显著提高，研制出许多新药，药物化学的内容也更加丰富和充实。尽管如此，药物化学的内涵基本未变，虽然可从不同的视角表述，但药物化学仍是以新药创制为主旨，因为构建药物分子的化学结构是创新药物的核心和第一要务，药物的安全有效可控易得等属性都寓于化学结构之中。

以靶标为核心的新药研究，始自于发现靶标和获得活性化合物。在确证靶标和优化化合物结构的科技跋涉中，理性的策略和正确的方法都是重要的。在当今互联网高度发展的信息时代，虽然可方便地获得方法的指导，但构建药物化学结构的成药理念不能靠“碎片化”的知识实现，须从宏观性质到微观结构全视野地把握分子结构对药效、药代、毒理和物化性质的潜在影响，在这里知识的储备、经验的积累、灵感的闪烁和幸运的到来都可能起作用。

作为基础性读物，第四版从化学的视角对药物作用的基本原理、规律和重要进展进行了讨论，注重药物分子设计理念的养成，并以一些成功药物的研发历程加以解析，将基础-方法-理念结合起来，诠释药物化学在新药研究中的运用。

进入设计时代的新药创制，包括三个层次，即分子设计、剂型设计和剂量设计。分子设计是构建化学结构，以新分子实体(new molecular entities, NME)进入研发轨道；剂型设计是确定药物的应用形式，剂型决定了用药途径；剂量设计是研究特定剂型的用药剂量、频度和疗程。药物分子设计是新药创制的始发点。

药物分子设计是以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新分子实体。分子设计是将一个非药的活性化合物转化为安全有效可控易得的新药，在变换和修饰结构过程中满足对药物多维属性的要求。

知识经济时代是借助于知识创造价值。1985 年波特提出价值链(value chain)概念，旨在协助企业找出知识管理的价值贡献度，以提高企业的竞争能力。

价值链的概念用于分析药物创制过程，有助于提高决策水平和效率。新药从启动研究到上市销售，包含了许多环节和工序，每个环节体现了价值的创造和增值。研究、开发、生产和销售构成制药工业的价值链。

通过体外或体内活性评价，发现苗头化合物(hit)，再由苗头转化为先导化合物(hit to lead)，继之经先导物优化(lead optimization)，确定一批有成药前景的物质，即候选化合物(drug candidates)；然后按照药政法规对候选物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究，最终经批准上市应用。这是一条研究开发链。在这研发链中有一个重要环节就是确定候选化合物，是研发链中研究阶段(R)和开发阶段(D)的分水岭，也是决定研发前景的关键环节。下图是新药研发链的示意图。

上述诸环节构成了串行的知识价值链，其中临床前为并行试验，从技术和投入的层面上考察，每个环节是对前面环节的价值增量，后面的环节包含了前面各阶段的技术投入，所以新药研发越接近后期价值含量越高。在这条研发链上，各个环节的价值贡献度和占用时间是不同的，根据国外首创性药物的统计，先导物的发现和优化以确定候选物，大约占总价值链的30%，时程约6~7 年。

确定候选物对后面的环节有决定性影响，因为候选物结构一旦确定，决定了药学、药效、药代和安全的性质以及临床效果，注定了开发的前景和命运。这30%的贡献度决定了后面70%的命运，所以优化先导物并确定候选物对于新药创制的成败至关重要。下表列出了首创性药物研发的投入经费与时间。

一组化合物的多样性(diversity)是指分子的不相似性或差异性。研发首创性药物，常用随机筛选以发现苗头或先导物，结构的多样性是提高命中率的保障。

基于受体结构的分子设计，多以分子的互补性(complementary)原理而实施。受体与配体的结合是由于形状的匹配和电性互补，双方的原子或基团在空间和性质上的契合是体现结合特异性的基础。虚拟筛选和分子对接以发现苗头和先导物，以及基于受体结构的先导物的优化，都是以分子互补性为根据的。

分子相似性原理(similarity)常用于先导物发现和优化。基于配体结构设计或发现先导物、药效团搜寻、骨架迁越等药物化学方法都是以分子相似性为依据的。优化中的基团变换和构效关系，体现了相似性原理的内涵。

药物呈现药效取决于作用强度和选择性，有活性的化合物未必能成为药物，成药性是创制新药的一个重要因素。药理活性与成药性构成了药物分子的全部属性，共存于药物的化学结构之中。

药理作用的强度和选择性是药物的核心价值，广泛的成药性内容承载着核心价值，辅佐和保障药理活性的展现，核心与载体统一在药物的结构之中。

新药创制对药理活性和选择性不会忽视，但诸多的成药性内容更是成功的保障。成药性若出现短板或硬伤，会形成“一票否决”而失败。

机体对药物处置的共性——药代动力学的普遍性

药物作为外源性化学物质被机体视作外来异物，为了避免异物的扰动而免受侵袭，机体要对其作物理或化学处置并排出体外。生物进化和物竞天择，机体对多样性的外来物质形成了具有共性的处置方式，这种共性行为表现在对细胞的过膜性、组织器官的分布性、被体内酶的代谢转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合性等遵循着一定的规律，即以整体的分子形象和性质加以对待，按照药物的宏观性质进行时间与空间、物理和化学的处置，一般而言，不拘泥于分子的细微结构。

药物的宏观性质包括分子尺寸(即分子大小，常以分子量表征)、溶解性(亲水性)、分配性(亲脂性和疏水性)、静电性(电荷与极性)、刚性和柔性、形成氢键的能力(氢键给体和接受体)和极性表面积等。基于机体对这些内容的规律性处置，可通过结构修饰与优化调整分子的物化性质和药代行为。所以，在这个意义上分子设计是从宏观整体性上调节物化和药代性质。

药物对机体作用的个性表现——药效和毒副作用的特异性

药物对机体的作用，源于与体内靶标发生物理的或化学结合(靶向作用，targeting)，通过直接作用、级联反应或网络调控，导致生理功能的改变，产生所希冀的药理效应，这就是药效学；而脱靶作用(off-targeting)则是结合于未预计的靶标，产生毒副作用或不良反应。无论是有益的药效或是不良反应，都是药物与某(些)特定靶标的结合，是药物分子的个性行为与表现。这种个性行为，从微观的原子和基团水平考察，是靶标的某些原子、基团或片段与药物分子中的某些原子或基团的结合，每个药物的靶向或脱靶作用都是药物分子特定的个性表现。

药物分子与受体的结合特征在药物化学上称作药效团，即药物产生特定的药理活性所必需的物理化学特征(原子、基团或片段)以及这些特征在空间的分布。

从微观上考察药物与受体的作用，双方只是少数原子或基团发生结合，并非全部原子参与。这与上一节所述的药物的物化与药代特征受制于分子的整体宏观性质有很大的不同。

需要指出的是，药物在体内的代谢转化是由酶催化发生的，虽然是分子的微观结构的变化，但特异性不高，Ⅰ相或Ⅱ相代谢的处置也具有普遍性。将药物分子抽象为宏观性质与微观结构的集合，这样区分是为了揭示药物的结构与功效之间的关系，深化对药物作用的认识；更重要的是，可以帮助人们分辨出哪些是呈现药效所必需的因素，哪些决定药物的物理化学和药代性质，以便有意识地安排和调整宏观性质与微观结构之间的关系，达到最佳的配置状态，有助于分子设计与优化。

以靶标为核心的药物创制是当今研发的主流。基于靶标的新颖性可将创新药物分为两类，即首创性药物和跟进性药物。虽然都具有创新性，但起步点和涉及的技术范围有所不同。

首创性药物(pioneering drug)的靶标是全新的、首次涉及的作用靶标，因而有靶标的发现(discovery)和确证(validation)的过程。首创性药物起始于靶标的研究，所以项目开始于生物学的驱动，核心在于发现并确证靶标与疾病的因果关系。靶标蛋白的异常(缺失或增多，钝化或激活)与疾病的相关性不等于有因果关系，确证靶标为病理过程之因，结成有治疗价值的药物之果，是个复杂和反复验证的过程，从项目启动到药物上市后在“真实世界”的应用，确证靶标的可药性(druggability)贯穿于研发始终，因而首创性药物风险巨大。不过一旦成功，由于是同类第一个药物(first in class)，往往有较高回报。

跟进性药物(follow-on drug)是指研制药物的作用靶标是已经确证的，是继首创药物之后的再创造。由于前人已发现确证了靶标，所以省去了发现和确证靶标的生物学研究。也由于有首创药物的经验借鉴，跟进性药物常以化学作为驱动研究，研制的风险相对较小。倘若首创药物优化得不够充分，留有研制空间，跟随研制的药物可能后来居上，成为超越首创的或已有的药物(me-better drug)。例如左氟沙星等后继的沙星类抗菌药优胜于首创的诺氟沙星。跟进性药物应优胜于或至少不劣于首创药物，否则面临着临床和市场上的风险，因为临床对同类药物的差异要求很高，特点不明显的跟进性药物(me-too drug)生存空间窄小。根据统计，第四个上市的同类药物的市场价值只是首创药物的10%。不过也有例外，例如第五个上市的他汀类药物阿托伐他汀上市后成为全球销量第一的重磅药物，是因为极具特点。跟进是模拟性创新，再创造是在巨人肩膀上的攀登。同类第一(first in class)未必是同类最优(best in class)。

没有后继跟进的优质药物可称作唯一药物(me-only drug)，比较少见。经典药物阿司匹林，一百多年类经久不衰，没有同类产品问世，是因为阿司匹林的结构与作用机制达到了极致。降血糖药物二甲双胍也有“唯一”的特点。

从药物化学视角更着重阐述创制新药的理念、技术、方法及其科学基础知识。

 淡化或简化已不常用的技术和方法，总体篇幅作了精简。

 结合章节的内容增添了若干个药物化学过程的成功范例。

讨论了新出现的策略、技术和方法。

药物化学总论（第四版）

郭宗儒 著

责任编辑：刘冉

北京：科学出版社 2019.09

ISBN 9787030620910

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（本期编辑：安 静）