生命的关键并非只写在碱基序列里，还在于这一长串DNA如何在细胞核内折叠、缠绕，与蛋白质一同构成染色质的高级结构。折叠错了，基因表达便乱，发育与疾病随之而来。然而多年来的难点在于：我们通常只能把细胞打碎，在试管中测量染色质片段之间的远距离接触，却无从知道这些互作发生在组织的哪个位置、哪个细胞里。细胞的“坐标”一旦丢失，构象与细胞命运的对应关系也就断了。

中国科学院遗传与发育生物学研究所李响团队新近发表的SpaceA正是要补上这一环，论文刊于Developmental Cell^[1]。这项技术把两套思路叠在一起：微流控空间条形码为组织切片的每一处位置贴上分子“地址”；类SPRITE（Split-Pool Recognition of Interacting Elements，拆分－汇集识别互作元件）的无连接酶接触检测策略，则在不把DNA片段物理连接起来的前提下，捕捉不同染色质区域之间的接触。两相结合，SpaceA得以在保留细胞空间位置的同时，原位、高置信度地解析远距离染色质互作——这是近年空间三维基因组学技术普遍采用的连接酶依赖型Hi-C策略难以做到的，后者天然偏向10 Mb以内的短距离互作。换句话说，SpaceA把空间组学的视野，从“看得见相邻”推向“看得见远处”。

团队将SpaceA应用于9个小鼠胚胎切片，覆盖E11.5至E14.5四个发育阶段，产出约4 TB的高深度测序数据，绘制出染色质构象动态演化的时空图谱^[1]。两个发现尤为醒目。其一，染色质A/B区室（A/B compartment）在E12.5到E13.5之间发生剧烈转变，并与转录组的剧变几乎同步。其二，胚胎肝脏中出现了一种独立于经典A/B区室决定机制之外的独特染色质组装方式：中距离（10–40 Mb）互作显著增强，相邻B区室之间的互作加强，而染色体间的长距离互作（>40 Mb）则减弱；显微成像进一步显示肝细胞核内存在异染色质黏附。这套结构伴随的是全局性基因表达下调——它不走“区室转换或区内互作促表达”的老路，而是另辟蹊径，靠加强区室间互作来抑制基因表达，提示了一条以往被忽略的调控通路。

从技术层面看，SpaceA填补了空间组学的一处空白：此前空间分辨已从转录组、表观组推进到三维基因组结构，却始终没有把“细胞位置”与“远距离构象”同时握住；期刊审稿人评价其将空间分辨检测从转录组和表观组拓展到三维基因组结构，填补了该领域的重要空白^[2]。如今这一工具落在发育生物学手里，也留下诸多可追问的问题——肝脏这种特异的组装机制是否见于其他组织？它如何与转录调控、细胞分化相互缠绕？无论如何，在天然组织里“原位看构象”已成为可能，染色质高级结构的动态之谜正被一点点打开。

参考文献

[1] MA Y, GOU B, XU Y, et al. Spatially resolved genome architecture in mouse embryonic development[J]. Developmental Cell, 2026. DOI: 10.1016/j.devcel.2026.09.004

[2] 中国科学院遗传与发育生物学研究所. 李响团队开发高级染色质结构的空间组学技术SpaceA[EB/OL]. (2026-10-06)[2026-10-19]. http://www.genetics.ac.cn/dtxw/kyjz/202610/t20261006_8289372.html

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