基因成瘾

李福洋

药物（毒品）成瘾，大家都很熟悉；基因成瘾，恐怕是第一次听说吧？这不是我的独创，而确是一个新的概念，虽然还只限于很小的学术圈子，但我相信，过不了几年，就像癌基因和抑癌基因一样，为很多人所了解和熟悉。

成瘾，泛指对某种物质、行为方式形成依赖性，难以克服；如果被迫中止则会带来心理和生理上的问题。如药物（毒品）成瘾是由于多次使用（或食用）易成瘾的药物（或毒品）后造成人在心理甚至生理上对药物的依赖性，不继续服用则带来明显的戒断症状，痛苦万分，还伴随一些生理和心理指标的异常，严重了也会要命。

基因成瘾是怎么一回事呢？顾名思义，就是病理状态下细胞对某些基因功能呈现依赖性，而这个病理状态主要是指细胞发生了癌变。基因成瘾可分为癌基因成瘾和非癌基因成瘾（oncogene addiction & non-oncogene addiction).

癌基因成瘾比较容易理解。癌的一些特性是由于癌基因的激活或抑癌基因失活引起的，这些特性的维持当然依赖于这些癌基因的功能。就像一个人因为升了官而变得骄横跋扈，如果撸了他，看他还怎么张狂？

癌细胞为什么会对某些普通的基因也产生依赖呢？癌变的细胞有很多特性有别于正常细胞，这个曾庆平老师在《肿瘤是怎么形成的》有一些介绍。简单(泛泛）地说，就是细胞癌变后，它的很多行为已经都已经远远超出了正常范围，细胞内部原有的平衡被打乱；为了保持新的平衡，细胞或者会增加某些基因的“工作负荷”，或 通过“动员”其它一些基因来纠正失衡，解决压力。这些被动员的基因在平时可能是默默无闻的、并不突出的角色（基因），甚至是可有可无，而现在却被“提拔、重用”成了关乎癌细胞生死命运的“要角”。

比如，癌细胞的生长失去了限制，细胞不断快速生长，那就对物质和能量的需求就大大增加了，对“后勤运输”的依赖就更大了；但是血管运输能力增加还是不能满足需要，癌细胞只好增加糖酵解能力来应急，就像 “饭量”太大了，饿的受不了，就干脆抓起粮食生吃了；癌症细胞的快速增殖需要DNA不停地复制，失去了控制，手忙脚乱，屡屡出错，对“修理工”的依赖就增加了；“修理工”忙不过来，只好“贿赂”质检部门成员，像p53，ATM或Chk2等等，总之毛病越来越多，在“邪道”上越走越远，系统不停地调整，形成新的平衡。

再比如，癌细胞的生长需要合成大量新的蛋白，出不合格次品（如蛋白组装折叠错了）是难免的，就像战时兵工厂需要加班加点生产武器，哑弹、哑炮是难免的，可总不能运上前线吧？这时候就需要平时吊儿郎当、闲的蛋疼的“质控员”跟着加班加点，或监督生产，或挑出次品及时销毁。细胞内蛋白质控员有两部分，一部分协助蛋白组装的，叫分子伴侣，像一些热休克蛋白；另一部分是负责“销毁处理”，如果蛋白错误无法纠正那得“销毁”（降解）（饶海教授研究的就是这个环节）。正常情况下，蛋白生产不紧不慢，大家有条不紊；细胞癌变后，就逼迫这些机制加快节奏，违反劳动法实行“5+2”“白加黑”，加班加点，疲于奔命；哪一天这些家伙突然罢工了，癌细胞的疯狂劲就到头了。

例子太多，我就不一一列举了。

这个概念到底有什么价值呢？从我讲的例子大家或许已经悟出来了，那就是帮助人们认识到癌症细胞存在更多潜在的的缺陷(或软肋)，好让我们利用来控制癌症。有一个热休克蛋白90（HSP90）的化学抑制剂STA-9090已经显示良好的抗癌前景，目前已通过了关键的II期和III期临床试验，进入IIIB或IV期临床试验。虽然STA-9090的应用并非基于基因成瘾概念的指导，但是它的成功为这个基因成瘾概念的意义提供了强有力的支撑。

癌细胞的基因成瘾概念拓宽了对抗肿瘤靶标的认识，这一新概念提示癌细胞还有很多有待认识和开发的干预靶点。

然而，这个概念有点“虚”，还不能具体指导如何去寻找癌症细胞的缺陷(或软肋)，那怎么办呢？下次我给大家再介绍一个不太“虚”的新概念：肿瘤合成致死基因。这可是个肿瘤转化医学研究的一个“金矿”，我会花些时间介绍具体“寻宝”策略。