高原鼠兔：高原低氧适应研究的好模型动物

（王德华）

(说明：《大自然》杂志编辑约稿，希望介绍几种哺乳动物的实验动物。我说实验动物是有固定含义的，一般经过行业程序培育的模型动物，如以褐家鼠为原型的大白鼠（也简称大鼠），以野生小家鼠为原型的小白鼠（也称小鼠）等，还有一些生物医学模型，如心脏病模型、肥胖模型、抑郁症模型等。编辑希望介绍一些野生哺乳动物模型，我说那是潜在的模型，或者说具有应用前景的模型动物。达成一致意见和协议后，根据我们研究组多年的研究情况，以我们研究组研究中常用的几种主要的实验对象为主，组织了我们组的学生老师撰写了4篇文章，分别是：高原鼠兔、布氏田鼠、长爪沙鼠和达乌尔黄鼠。分布于青藏高原的高原鼠兔，作为高海拔低氧适应的模型，分布于内蒙古典型草原区的布氏田鼠，作为肥胖和体重调节的模型，分布于内蒙古草原典型草原和农牧交错区的长爪沙鼠，作为干旱节水适应的模型。分布于我国内蒙古草原等北方地区的达乌尔黄鼠是冬眠物种，作为低代谢和低体温模型。文章已经发表在《大自然》2015第5期，题目是：不惧严寒和低氧的高原鼠兔)

鼠兔，外形虽像鼠，却是兔。兔形目动物有两大类：一类是体型大的兔类；一类是体型小的鼠兔类。鼠兔在分类学上属于兔形目鼠兔科鼠兔属，这个属现今已知有26种，除3种分布在北美（2种）和欧洲（1种）外，大部分分布在亚洲的青藏高原及其毗邻地区。

潜在的新的实验动物

高原鼠兔（Ochotona curzoniae），也叫黑唇鼠兔，营洞穴生活，一年四季活动，冬天不冬眠，是严格的素食者，主要分布在青藏高原和相邻地区（如尼泊尔等），海拔3200～5000米的范围内。成年鼠兔的体重在150克左右，每年繁殖1～2胎。

兔子是生物医学研究中很常用的实验动物。由于鼠兔具有体型小、繁殖率高和生长快等特点，因此人们很容易想到：如果鼠兔能成为实验动物，一定有很多方便和益处。据报道，鼠兔类的实验动物化开始于20世纪20年代，最早被开发成为实验动物的可能是日本学者开发的阿富汗鼠兔。这个模型主要用于神经生理学、毒理学、药理学、生殖生理学、免疫学和肿瘤研究等学科领域。

在我国，不少学者也认识到高原鼠兔是一种潜在的模型动物。中国科学院西北高原生物研究所的研究人员在上世纪90年代前后进行了多年的实验动物化研究。工夫不负苦心人，他们已经在青海省西宁市建立了高原鼠兔的室内繁殖种群，也获得了一系列相关的生理学和生物化学参数，研究了其生长发育和繁殖规律，以及饲养管理的经验等。然而很遗憾，这个很不容易在实验室内繁殖成功的实验动物，后来没有商业化和大量繁殖，也没有见到利用高原鼠兔模型进行的相关生物医学研究。我在西北高原生物研究所工作学习期间，曾见过动物饲养房内成功繁殖的白化高原鼠兔，非常漂亮，但是这个白化种群也没能延续下来。可见，一个野生物种的实验动物化是一项多么艰难的工作，需要很多方面的支持，更需要科学家的努力、耐心和坚持。

高原鼠兔的生理学特点

 在高原鼠兔适应高寒环境的生理学和生物化学特征方面，已经有很多研究成果了。通过比较高原鼠兔和引入高原大白鼠的子一代在模拟海拔5000米和2300米低氧环境的低压舱内的生理效应，发现大白鼠对低氧环境的变化反应强烈，出现如体重下降、脾脏增大和血红蛋白含量增加等反应；高原鼠兔则不同，其所有变化都表现出以提高氧气利用率为主的适应高原环境的特点，如其低氧性肺血管收缩反应钝化，肺动脉压不高，右心室没有发生肥大，红细胞数、血球压积和血红蛋白含量等也不随海拔高度的增加而产生明显改变等。

高原鼠兔的基础代谢率较高，散热率也高，但体温也高（类似鸟类的体温，达39～41℃）。也许是因为代谢水平高，所以才能保证其高体温，由此导致散热速率也高。动物的体温是由热量产生和热量散失这两个过程的平衡决定的，可以确定的是产热速率一定高于散热速率。除了基础代谢外，高原鼠兔还有一个重要的产热方式——非颤抖性产热，即不经过肌肉收缩，而是由一种被称为褐色脂肪组织（brown adipose tissue， BAT) 的器官产生热量。褐色脂肪组织不同于普通的白色脂肪，脂肪细胞内具有高密度的线粒体、较多的脂肪滴和丰富的毛细血管。控制褐色脂肪组织产热的是交感神经系统，决定产热能力的是褐色脂肪组织细胞内线粒体内膜上的一种叫解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）的分子。

高原鼠兔体内全年都有褐色脂肪组织存在，夏天含量降低，冬天增加。相应地，褐色脂肪组织线粒体内的解偶联蛋白1及其导致的非颤抖性产热能力也有相似的季节变化。所以，高原鼠兔有很强的抗寒能力。我在攻读硕士学位期间，曾在有过这样一次经历：当时把代谢测定实验结束后的鼠兔经乙醚麻醉致死，并放在零下20℃左右的冰箱里保存，准备第二天带回西宁继续进行其他测定。第二天一早，我打开冰箱欲取出鼠兔尸体时，却被当时的场面惊呆了——有一只鼠兔竟然是活蹦乱跳的！再细看，它把已经冻成冰块的同伴的尸体啃食了一大块，可见鼠兔抵抗寒冷的能力有多强。同时也表明，严格植食性的鼠兔在极度严寒和食物缺乏时，也会改变食性的，并且有能力改变，生理能力具有很强的可塑性。前几年我们在野外用现代传感器技术检测了高原鼠兔的体温和环境温度的昼夜变化，发现高原鼠兔可以在零下40℃左右的极度严寒的环境中维持稳定的近40℃的高体温。

据日本学者报道，高原鼠兔的体温具有昼夜节律性，昼夜体温可相差0.5℃。有学者曾对美洲鼠兔的研究发现，其体温也很高，但没有昼夜节律性。也有学者通过对阿富汗鼠兔、兔子和小白鼠的比较研究发现，鼠兔没有昼夜节律性。我们最近的研究也发现，高原鼠兔的体温很高，但没有检测到明显的昼夜节律性。鼠兔类动物主要生活在高海拔寒冷地区，常年暴露在低温环境中，昼夜温差较大，食物资源相对贫乏，生存条件严酷，不具有冬眠习性的它们，保持高体温和没有昼夜节律性可能是一种适应策略。这样的策略是需要与其相适应的生理学基础的。调节和影响这些生理学功能的因素和机理还需要我们进一步深入了解。

我们在实验室内的研究表明，温度和光照对高原鼠兔的生理功能都有影响，鼠兔对温度的反应要比对光照的反应更为敏感。高原鼠兔成体体重的季节性变化不显著，体内的脂肪含量虽有季节性波动，但变化不明显。脂肪分泌的血清中的瘦素 (leptin) 含量与脂肪组织含量和体重的变化趋势一致。在寒冷的冬季，一般小型啮齿动物(如田鼠等)都会降低体重以减少总能量消耗；然而高原鼠兔在如此严酷的环境中却能保持体重的相对稳定，其中有何奥秘？我们目前还不得而知。

野外食性研究发现，高原鼠兔喜爱吃棘豆。其他动物一般不会吃棘豆，一旦误食还会产生中毒现象。高原鼠兔有什么特殊的解毒能力吗？相关机理还未得知。

有发展前景的野生动物模型

关于鼠兔，我们不了解的地方太多了。对其了解越多，对这类动物的生理适应能力越惊奇。很多独特的生理生化特性对于人类是很有启发的，这就是能够成为有特点的实验动物的基础。有研究报道，鼠兔对天然吗啡类药物有较强的耐受性。也有研究指出，鼠兔在排卵和着床等方面具有特殊性，即所谓的过剩排卵和过剩着床等。在高温环境中（如30℃），鼠兔不能长期存活，高温处理没有检测到热激蛋白（heat shock protein， HSP) 等保护机体免受高温损害的分子标记成分的产生。这些特点可为神经生物学和繁殖生物学模型动物的开发提供可能。

总之，高原鼠兔是适应高原环境的土著动物，在适应机理方面，从基因、分子、器官和组织、系统等不同组织水平到整体水平，都有其独特的适应机制。尽管鼠兔的很多适应机制我们目前还没有发现或理解，但是毫无疑问，高原鼠兔，甚至鼠兔类动物，是很有发展前景的高原医学和高原生理学等领域研究的理想的模型动物。

        （照片来自网络。特此说明。）