卫生假说认为，儿童早期感染越少，则日后过敏性疾病的机会愈大。卫生假说目前还无法解释所有与过敏性疾病有关的现象，有一些研究甚至对此假说提出反驳，但卫生假说的证据远比反驳者的证据多，多数学者认可此假说有一定参考价值。最近来自欧洲的一项最新研究再次给卫生假说提供了新证据和细胞分子解释。

研究人员对哮喘流行的相关因素进行分析发现，哪些在奶牛场长大的孩子不容易患哮喘。最近欧洲一个小组对小鼠的研究给这种现象提供了一种解释，奶牛场灰尘的一些细菌能引起动物肺部炎症反应，这种炎症反应能避免这些动物发生哮喘，一种酶去泛素化A20参与这种保护效应，哮喘患者这种酶的活性下降，提示激活这种酶A20活性或许能治疗哮喘。泛素化过程在免疫反应中具有十分重要的位置，酶A20是一类调控去泛素化的酶，被证明具有抑制免疫反应的作用。最新这一研究今天发表在《科学》杂志上，研究证明农场灰尘能诱导动物肺部感染，诱导激活酶A20，预防哮喘发生。

卫生假说是1991年提出，主要根据现代社会卫生条件改善和抗生素过度使用导致人类周围环境微生物多样性下降，某些能训练儿童免疫功能产生免疫耐受的微生物消失或数量不足，导致某些患者对一些抗原敏感，发生哮喘等过敏性疾病。虽然卫生假说的证据很多，但关于这一假说的分子解释并不充分。温哥华不列颠哥伦比亚大学小儿免疫学家Stuart Turvey说，这一研究提供了一直比较可靠的分子解释。但也提出这可能不是故事的全部。

先后有20项研究项目发现，农场内的儿童哮喘和过敏发病率低于城市儿童。一些学者提出，关键原因是这些孩子呼吸的空气中存在某些细菌细胞壁成分内毒素LPS，牛粪内细菌内毒素可导致轻度肺部炎症，这种轻微炎症能让这些孩子对其他抗原产生免疫耐受。开始阅读的个人感觉，这一研究发现的现象并不新颖，类似观点已经提出了26年，只是缺乏分子基础的研究，研究的表型和研究的思路也没有特别之处，为什么能发表在《科学》？

比利时根特大学生物技术研究所免疫学家Hamida Hammad是这一研究的负责人，他和合作者希望对这种内毒素诱导的保护效应机制进行分析。他们首先连续2周每天将内毒素注入6-12周龄小鼠鼻腔内，诱导其对尘螨诱导哮喘的耐受。研究发现，接触尘螨时这些耐受哮喘小鼠呼吸道上皮细胞表达炎症因子减少，细胞因子激活的免疫哨兵树突状细胞数量也减少。

上皮细胞合成的去泛素化的酶A20在这种反应中发挥核心作用，肺上皮细胞缺乏该蛋白基因的小鼠不能诱导出耐受哮喘的作用。农场灰尘不仅包括内毒素，也含有其他来自真菌和植物的多种致炎分子，该研究也使用农场灰尘进行研究验证了诱导耐受哮喘的作用。

Ghent小组发现，内毒素处理健康人的支气管细胞产生的炎症分子比较少，来自哮喘患者的支气管细胞对内毒素更敏感，同时哮喘患者上皮细胞表达酶A20低于健康人。（这个和研究主题似乎有一定偏差，研究主题是内毒素能诱导对过敏原的耐受，这部分研究是说哮喘者对内毒素更敏感，这显然不是一个问题，似乎应该用尘螨处理更合适一点）。最后研究对500名农场儿童进行基因分析，发现存在A20基因缺陷的儿童发生哮喘的比例是其他儿童的5倍（这个是本研究的最亮点，或许是能发表在《科学》上的最关键发现，因为证明A20基因在人体确实是预防哮喘的关键）。

Lambrecht提出，过去关于卫生假说的细胞解释大多数是认为内毒素可直接作用于属于免疫系统的T淋巴细胞，最新这一研究独辟蹊径，提出是内毒素首先作用于呼吸道上皮细胞，研究发现这些呼吸道上皮细胞能通过学习掌握区分安全和危险因素。酶A20在消化道也发挥类似功能，能帮助新生儿耐受某些有益菌。研究提示，能激活A20活性的药物能预防哮喘的发生。

一些研究卫生假说的学者认为新机制不十分靠谱。密歇根大学Gary Huffnagle教授提出，奶牛农场儿童饮用未经过处理的牛奶对预防哮喘也能发挥作用，而这不可能是通过呼吸道上皮细胞发挥作用。伦敦国王学院哮喘遗传学研究者William Cookson提出，奶牛农场的孩子体内内毒素水平也不高于城市儿童。这一解释过于简单粗暴。他认为呼吸道和肠道菌群更为关键。哈佛大学免疫学家Richard Blumberg认为，无论如何这一研究给卫生假说提供了一种重要解释。他希望Ghent小组能观察这种保护效应是否可以持续到成年。Lambrecht小组现在正计划开展这一研究。

http://www.sciencemag.org/content/349/6252/1106.abstract