医用气体

氧氮混合气通常足以实现维持有效气体交换这一治疗目标。儿科与新生儿患者存在多种生理状态，可能需要辅助吸入气体，用于治疗这类异质性人群所罹患的各类疾病。吸入一氧化氮、氦氧混合气、吸入麻醉药、高二氧化碳混合气、低氧混合气、吸入一氧化碳以及硫化氢均已应用于调节机体生理功能，以期改善患者预后。临床医师需要充分认识传统氮氧混合气之外的医用气体治疗手段，平衡其治疗潜力、潜在不良反应以及气体输送复杂技术问题，这一点至关重要。

这是2011年的一篇综述，文章没有提及一些最新概念的医用气体如氢气、氙气和甲烷。但文章内容对于我们了解医用气体非常有帮助。[Respir Care 2011;56(9):1341–1357.

引言

氧疗是呼吸支持的基石。但遗憾的是，少数危重患者即便不断提高吸氧浓度、实施正压机械通气，病情依然难以改善。学界一直在探索氧气 / 氮气之外的吸入性医用气体作为辅助治疗手段，旨在维持有效气体交换、改善血流动力学，并降低具有损伤效应的正压通气水平。随着特异性疗法持续发展，临床医师在选择各类辅助治疗方案时，应当清晰掌握相关生理学机制与循证医学证据。

关于这类特殊气体在新生儿及儿童患者救治中的应用，目前仍存在诸多疑问。辅助吸入气体伴随额外成本、专用设备需求以及专业技术要求，因此临床医师必须全面了解各类气体潜在应用的利弊。本文旨在探讨吸入一氧化氮（INO）、氦氧混合气、吸入麻醉药、二氧化碳以及一氧化碳在新生儿与儿童患者支持治疗中的作用。

一、医用气体最靓仔：一氧化氮

一氧化氮是人体广泛存在的天然物质，属于神经化学信使。人体气道内一氧化氮浓度为 10～100 十亿分率；空气污染（烟雾）中浓度为 10～1000 十亿分率；香烟烟雾中可达 400～1000 百万分率（ppm）¹。吸入一氧化氮临床治疗剂量一般为 1～20 ppm²。现有证据尚无法证实超过 20 ppm 的吸入一氧化氮能够带来额外获益。

过去数十年间，吸入一氧化氮的临床应用显著增多。一氧化氮于 1987 年首次被命名为 “内皮源性舒张因子”³。自此，大量研究围绕吸入一氧化氮对血流动力学及气体交换受损患者的生理效应展开。一氧化氮调控肺血管张力机制的发现，催生了海量生物医学研究，涵盖基础实验到各年龄段人群大型随机临床试验，相关文献数以千计。

1992 年，《科学》杂志将一氧化氮评选为 “年度分子”⁴。1998 年，罗伯特・弗奇戈特、路易斯・伊格纳罗与费里德・穆拉德因发现一氧化氮作为心血管系统信号分子的作用，共同获得诺贝尔生理学或医学奖⁵。

吸入一氧化氮作为选择性肺血管扩张剂的临床价值，核心特点在于：可以气体形式直接输送至肺循环，且不会产生全身不良反应。一氧化氮能够激活鸟苷酸环化酶，使其转化为环磷酸鸟苷（cGMP）。环磷酸鸟苷作用于平滑肌可引发平滑肌舒张（图 1）⁶。该效应发生于肺血管时，会降低肺血管阻力、重新分布肺血流量（Qp），减轻右心负荷。

吸入一氧化氮的扩血管作用可使肺血流重新分配至通气效率更高的肺区域，从而改善通气血流比例、提升氧合水平⁷。当一氧化氮输送至通气良好的肺组织，血流随之重新分布，最大限度优化气体交换。一氧化氮进入血液循环后，会迅速与血红蛋白结合生成高铁血红蛋白，因此不会产生全身效应，使其成为选择性肺血管扩张剂。仅凭这一特性，吸入一氧化氮就成为极具潜力的治疗药物，也是众多肺部疾病领域的研究热点。

适应症

目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的吸入一氧化氮唯一适应症：用于合并肺动脉高压的足月新生儿急性低氧性呼吸衰竭，改善氧合，从而避免体外膜肺氧合（ECMO）使用、降低病死率。其余所有用途均属于超说明书用药。值得注意的是，随着医学研究不断发现新用途，许多药物都会超获批适应症使用。吸入一氧化氮存在争议的核心问题是治疗费用高昂、报销受限，超适应症使用时该问题尤为突出。

新生儿持续性肺动脉高压

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）在呼吸衰竭新生儿中十分常见，特征为肺动脉高压，血流经卵圆孔、动脉导管发生肺外右向左分流（图 2）⁸。很多患儿病情进行性加重，对高吸氧浓度、碱化治疗、常规通气及高频通气等标准治疗无反应。合并新生儿持续性肺动脉高压的重度低氧患儿，吸入一氧化氮可快速提升动脉血氧分压，且不会诱发全身低血压。多项临床试验证实，对于具备体外膜肺氧合指征、合并新生儿持续性肺动脉高压的低氧性呼吸衰竭新生儿，吸入一氧化氮可获得良好临床结局⁹⁻¹²。这一发现意义重大，因为体外膜肺氧合属于有创治疗，存在严重并发症风险，并且耗费大量医疗资源。为帮助临床医师制定诊疗决策、完善相关诊疗规范，迪布拉西等人近期发布急性低氧性呼吸衰竭吸入一氧化氮治疗循证指南，覆盖吸入一氧化氮治疗全流程 ¹³。指南采用推荐分级评估、制定与评价系统（GRADE），针对新生儿吸入一氧化氮提出 22 项推荐意见（表 1）。

早产儿与支气管肺发育不良

胎龄小于 34 周的新生儿常常需要呼吸支持。这类人群高病死率与早产、呼吸窘迫直接相关。早产儿支气管肺发育不良（BPD）会延长住院时间，并造成远期肺功能异常、神经发育不良。

尽管高频通气、外源性肺表面活性物质等通气策略与药物治疗方案不断优化，改善了早产儿预后，但慢性肺部疾病的发病率依旧居高不下，显著增加患病负担。

吸入一氧化氮能够改善肺循环、提升氧合，减少高吸氧浓度需求，还有望降低存在损伤风险的机械通气参数，因此被认为适合用于这类脆弱人群。多项临床试验在胎龄≤34 周早产儿中使用吸入一氧化氮，用于防治支气管肺发育不良，同时改善急性呼吸窘迫阶段气体交换 ¹⁴⁻¹⁷。然而，尽管各类临床试验采用不同方案、给药剂量、研究人群及体重分层，以死亡或支气管肺发育不良作为结局指标时，目前尚无证据支持早产儿常规使用吸入一氧化氮。

多诺休等人开展的系统综述纳入 14 项随机对照试验，总计 3461 例患儿，分析吸入一氧化氮对病死率、支气管肺发育不良及近远期不良风险的影响 ¹⁸。结果显示，接受吸入一氧化氮治疗的新生儿重症监护室患儿病死率与对照组无统计学差异（风险比 0.97，95% 置信区间 0.82～1.15）；存活患儿 36 周龄支气管肺发育不良发生率组间无差异（风险比 0.93，95% 置信区间 0.86～1.00）；脑瘫（风险比 1.36，95% 置信区间 0.88～2.10）、神经发育损伤（风险比 0.91，95% 置信区间 0.77～1.12）、认知功能障碍（风险比 0.72，95% 置信区间 0.35～1.45）发生率同样未见组间差异。

现有医学证据暂不支持早产儿常规使用吸入一氧化氮。

先天性心脏病术后应用

吸入一氧化氮获批适应症仅为近足月新生儿持续性肺动脉高压，但大量临床经验与研究证据证实其可用于先天性心脏病根治或姑息手术后患儿。部分存在肺循环血流量增多畸形的婴幼儿，术后肺动脉高压发生风险显著升高。

文献报道术后肺动脉高压发生率约 7%，一旦发生，病死率可达 29%²⁰。术后使用吸入一氧化氮的首要目标是降低升高的肺动脉压力、减少肺血管阻力、改善右心功能（图 3）¹⁹,²¹,²²。但是，考克兰系统综述严格筛选现有研究后认为：尚无充分证据证实吸入一氧化氮能够改善先天性心脏病术后患者病死率、氧合、血流动力学或降低肺动脉高压发生率 ²³。该结论很大程度上是由于对比吸入一氧化氮与安慰剂的随机对照试验数量有限。受限于现有研究数据，目前无法针对先天性心脏病术后患儿使用吸入一氧化氮给出确定性推荐意见。

急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）核心病理改变包括通气血流比例失调、肺内右向左分流、肺动脉高压以及随之而来的低氧血症 ²⁴⁻²⁶。急性呼吸窘迫综合征患者使用吸入一氧化氮的理论依据：降低肺动脉高压，促使血流更多流向通气良好的肺泡。1993 年，罗桑等人首次报道该效应，吸入一氧化氮能够改善急性呼吸窘迫综合征患者氧合、降低肺动脉压力 ²⁷。吸入一氧化氮使通气区域肺血管扩张、减轻肺动脉高压，血流重新分配至通气良好肺组织，减轻通气血流比例失衡，提升氧合。必须着重强调：一氧化氮需要输送至开放、通气良好的肺泡才能起效。多项研究显示，吸入一氧化氮联合高频振荡通气、适当提高平均气道压，能够促进肺泡复张，提供更大气体交换面积，产生协同效应 ²⁸⁻³⁰。简言之，若肺泡无法有效开放，一氧化氮无法进入血液循环，扩血管作用便无从谈起。

目前已有多项纳入儿童与成人急性呼吸窘迫综合征患者的吸入一氧化氮临床试验发表 ³¹⁻³⁹。总体来看，60%～80% 急性呼吸窘迫综合征患者应用一氧化氮后氧合改善 20%、肺动脉压力下降 10%。虽然氧合指标得到改善，但成人及儿童急性呼吸窘迫综合征随机对照试验证实：吸入一氧化氮无法降低病死率，也不能缩短机械通气时长。近期一项考克兰系统综述纳入 14 项随机对照试验共 1303 名受试者，总体病死率无统计学差异（40.2% 对比 38.6%；风险比 1.06，95% 置信区间 0.93～1.22）。有限数据显示，吸入一氧化氮对机械通气时间、无呼吸机天数、重症监护室及住院时长均无显著影响⁴⁰。短暂的氧合改善虽令人鼓舞，但无法降低病死率，甚至可能带来潜在危害。综上，现阶段不推荐急性呼吸窘迫综合征患者常规使用吸入一氧化氮；仅可短期使用作为过渡手段，争取改善氧合、稳定整体病情，为启动体外膜肺氧合创造条件。

不良反应

骤然停用吸入一氧化氮可诱发严重反跳性肺动脉高压，迅速加重肺内右向左分流、动脉血氧分压下降。该反跳现象机制尚未完全阐明，可能与一氧化氮合酶活性反馈抑制、内皮素 - 1 水平升高相关⁴¹,⁴²。部分患者停用一氧化氮后的低氧血症、肺动脉高压甚至比用药前更为严重。

采用以下策略有助于避免减量停药过程中的反跳反应：

1. 使用最低有效一氧化氮剂量（通常≤5 ppm）；

2. 待患者气体交换与血流动力学充分改善后再启动减量；

3. 停药前维持一氧化氮剂量≤1 ppm 持续 30～60 分钟；

4. 停用一氧化氮时将吸氧浓度上调 0.10。

此外，研究证据提示西地那非能够预防一氧化氮停药后的反跳现象⁴³。以上仅为通用指导原则，每位患者的一氧化氮撤机方案需个体化制定。很多医疗机构制定标准化流程，明确生理终点指标与决策路径，指导临床医师安全逐步停用一氧化氮（图 4）。

有氧环境下，一氧化氮会快速氧化生成二氧化氮。为尽可能减少二氧化氮产生，应当控制氧气、一氧化氮浓度，缩短两种气体接触时间。美国职业安全与健康管理局规定二氧化氮 8 小时安全接触限值为 5 ppm⁴⁴。人体吸入≥2 ppm 二氧化氮可出现气道高反应、肺实质损伤，但浓度＜40 ppm 时毒性风险较低⁴⁵。

提高一氧化氮给药浓度可能诱发高铁血红蛋白血症。大剂量一氧化氮与红细胞内血红蛋白结合诱发高铁血红蛋白血症⁴⁵，降低血液携氧能力，减少氧输送，造成功能性贫血；同时氧合血红蛋白解离曲线左移，阻碍红细胞向组织释放氧气。

红细胞内高铁血红蛋白还原酶可将高铁血红蛋白转化为血红蛋白。一氧化氮浓度＜40 ppm（临床常远低于该水平）时，高铁血红蛋白血症发生率较低。硝酸盐、丙胺卡因、苯佐卡因、氨苯砜、甲氧氯普胺等物质同样会升高高铁血红蛋白。血气分析仪的一氧化碳血氧检测模块可监测高铁血红蛋白，吸入一氧化氮治疗期间需持续监测。正常高铁血红蛋白水平＜2%；＜5% 一般无需处理。若高铁血红蛋白持续上升，可下调一氧化氮剂量至有效最低水平；若显著升高，则需立即停用一氧化氮，并考虑使用亚甲蓝 —— 亚甲蓝能够增强还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 - 高铁血红蛋白还原酶活性；抗坏血酸也可用于治疗高铁血红蛋白血症。

对于合并左心室功能不全、二尖瓣狭窄的患者，吸入一氧化氮可能产生不利血流动力学影响。右心室后负荷快速下降会增加肺静脉回心血量，升高左心室充盈压，加重肺水肿。

输送设备

北美地区仅有一款商用吸入一氧化氮输送设备：INOvent（美国新泽西州伊卡利亚公司）。INOvent 连接呼吸机管路吸气支，在大范围分钟通气量、适用于不同体重患者的条件下，稳定输出医师设定浓度的一氧化氮。设备可监测一氧化氮浓度、吸氧浓度、二氧化氮浓度并配套报警装置。虽然一氧化氮大多在重症监护室内使用，但设备配备电池，可连续工作 6 小时，满足转运需求。

替代方案

本文重点讨论吸入医用气体，但有必要介绍吸入一氧化氮的替代药物。越来越多研究探索其他吸入性选择性肺血管扩张剂⁴⁶，研究初衷是在规避吸入一氧化氮高昂费用与潜在毒性的前提下，安全有效地实现肺血管扩张⁴⁷。吸入前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素）是吸入一氧化氮的备选方案⁴⁸。依前列醇属于非选择性肺血管扩张剂，静脉给药易引发低血压；经气道吸入给药则可避免该问题。凯利等人研究发现，对于一氧化氮治疗无效的新生儿，50 ng/(kg・min) 吸入依前列醇能够改善氧合指数，无全身不良反应。启动依前列醇 1 小时内，动脉血氧分压自（57±6）mmHg 升至（100±27）mmHg（P=0.06）；2 小时平均氧合指数由 29±5 降至 19±7（P＜0.05）。研究期间呼吸机压力参数、正性肌力药物剂量均未调整⁴⁹。

伊洛前列素相关研究多于依前列醇，且伊洛前列素已获 FDA 批准用于吸入给药。伊洛前列素能够降低平均肺动脉压、改善全身氧合，使肺血管阻力 / 体循环阻力比值下降，疗效与吸入一氧化氮相当⁵⁰⁻⁵²。卢卡诺夫等人对比雾化伊洛前列素与吸入一氧化氮用于左向右分流先天性心脏病患儿体外循环下心内直视手术围术期；两组肺动脉高压发生率、平均肺动脉压力、机械通气时长无统计学差异（P＞0.05）⁵⁰。该结果与其他对比一氧化氮、伊洛前列素治疗术后肺动脉高压的研究结论一致⁵¹,⁵²。

总结与展望

吸入一氧化氮用于合并低氧性呼吸衰竭的足月新生儿持续性肺动脉高压适应症明确，有助于避免体外膜肺氧合，多项临床试验证实其可改善临床结局。目前已有吸入一氧化氮管理指南，但患者个体差异大，治疗方案需依据临床反应个体化制定。后续仍需持续探索最佳给药剂量与撤机策略，在保证疗效的前提下缩短一氧化氮使用时长。

以支气管肺发育不良、死亡作为终点指标时，早产儿无法从吸入一氧化氮中获益；部分原因是早产相关混杂因素复杂，超出一氧化氮能够干预的范围。先天性心脏病术后肺动脉高压患者使用吸入一氧化氮，能够改善氧合、降低肺动脉压力与肺血管阻力，且不会出现静脉使用扩血管药物带来的全身不良反应。尽管尚未开展大型多中心随机对照试验充分验证，临床仍常采用该方案。

吸入一氧化氮作为机械通气辅助手段治疗儿童急性呼吸窘迫综合征，价值仍存在争议。一氧化氮超适应症使用的取舍一直是临床难题。虽然一氧化氮能够提升动脉血氧分压、降低肺动脉高压，具备生理学理论基础，但尚无研究证实其能够改善急性呼吸窘迫综合征患者远期预后。动脉血氧分压升高或许能够帮助患者度过急性呼吸窘迫综合征危重阶段，但现有证据尚不足以支持大多数急性呼吸窘迫综合征患者常规使用吸入一氧化氮。

未来一氧化氮相关研究将进一步探索其在肺损伤、炎症及其他疾病中的作用。随着一氧化氮人体作用机制研究不断深入，有望诞生新型心肺疾病治疗手段。同时，受疗效与成本因素影响，一氧化氮替代选择性肺血管扩张剂的临床应用将持续拓展。

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