“僵尸细胞”暗藏致命弱点，有望开辟抗衰老新疗法

配图：人体皮肤细胞显微示意图

图注：一种可被药物靶向作用的酶，能够精准清除衰老有害细胞，同时保护周边正常组织。

研究人员发现，神经酰胺酸性酶可大幅提升衰老细胞的铁死亡敏感性。该酶有望成为促进健康衰老的优质治疗靶点。

随着人类平均寿命不断延长，科研面临的核心难题已不再只是单纯延长生命，而是尽可能延长人体健康生存年限。联合国预估，到2050年，全球85岁以上老年人口数量将增至目前三倍。索尔克研究所科研团队正在探究衰老相关细胞内在机制，目标延长人类健康寿命（全程无疾病困扰的生存时长）。

该研究首次揭示两种衰老核心通路存在关联：

1. 细胞衰老（衰老停滞）：细胞停止增殖分裂，但不会凋亡死亡；

2. 铁死亡：细胞无法代谢清除毒性脂质，进而发生程序性细胞死亡。

研究团队以人体肺细胞开展体外实验，结果显示：衰老细胞内神经酰胺酸性酶表达水平显著升高，会使其更易发生铁死亡；同时这类衰老细胞还能将这种“易损特性”传递给周边正常细胞。

目前已有针对神经酰胺酸性酶的候选实验药物正在研发，用于其他疾病治疗。这证明该酶具备药物靶向可行性，也为后续开发抗衰老、延长健康寿命药物提供了研究基础。

本研究发表于《细胞死亡与疾病》期刊。

两条衰老通路实现交汇

本研究通讯资深作者、索尔克研究所研究员帕姆·马赫尔博士表示：“衰老细胞与关节炎、伤口愈合障碍、阿尔茨海默病、帕金森病等多种老年病症密切相关。本次研究是健康衰老公共卫生领域的重大突破，我们找到了全新治疗靶点，有望研发可用于多种衰老相关疾病的创新药物。”

健康肺细胞 VS 衰老肺细胞

配图说明：左侧为健康肺细胞，右侧为衰老肺细胞。索尔克研究所团队证实，衰老肺细胞更易发生铁死亡，该机制是机体衰老功能衰退的重要诱因。

马赫尔博士早在2001年就发现并命名了该细胞死亡通路，当时命名为氧化死亡，如今学界统一命名为铁死亡。铁死亡是一种铁依赖性细胞凋亡：氧化反应产生脂质过氧化物，大量堆积后产生细胞毒性。健康细胞依靠谷胱甘肽这类抗氧化物质，抵御铁死亡损伤。

越来越多研究证实铁死亡与阿尔茨海默病、帕金森病存在关联，马赫尔实验室此前已有相关成果发表在《细胞死亡发现》期刊。该研究证实，长期过量铁暴露会逐步损伤神经元，提升神经退行性病变发病风险。

一系列证据共同佐证铁死亡是神经退行性疾病的关键机制，科研界正探索将铁死亡通路作为老年病治疗靶点，同期另一热门研究方向便是细胞衰老。

细胞衰老会让细胞进入特殊“僵尸状态”：细胞彻底停止分裂增殖，却不会彻底凋亡消亡，因此被形象称作僵尸细胞。衰老细胞初期或许无危害，但长期存在时会向周围组织释放损伤性物质，诱发癌症等各类病变。

鉴于铁死亡、细胞衰老均与机体老化、器官功能衰退相关，且都具备药物靶向潜力，索尔克团队开展实验，探究二者之间是否存在内在关联。神经酰胺酸性酶：暴露衰老细胞的隐藏弱点

科研人员体外培育人体衰老肺细胞，并诱导其发生铁死亡。对比年轻健康细胞，衰老细胞对铁死亡高度敏感；而衰老细胞内神经酰胺酸性酶的表达量会持续升高。

科研人员敲除细胞内神经酰胺酸性酶基因后，无论年轻细胞还是衰老细胞，对铁死亡的耐受度均明显提升。

配图：大卫·索里亚诺-卡斯特尔（左）与帕姆·马赫尔（右）

图注：二人团队证实衰老肺细胞更易发生铁死亡，该机制介导机体衰老性功能衰退。

论文第一作者、马赫尔实验室博士后大卫·索里亚诺-卡斯特尔博士表示：“这条通路是全新独立机制，和已知铁死亡调控通路完全不同。它不改变铁离子、谷胱甘肽含量，仅通过调控脂质代谢，影响细胞铁死亡敏感性。”

衰老细胞会向外传递易损特质

研究还有一项关键发现：受损衰老细胞能把自身对铁死亡的高敏感性传递给邻近细胞。该现象能够解释：少量衰老细胞，为何最终会造成大片组织功能损伤。

索里亚诺-卡斯特尔解释：“我们厘清了铁死亡与细胞衰老之间全新的分子关联，找到了一举两得的治疗靶点：既能清除衰老僵尸细胞，又能保护周边细胞长期维持健康状态。”

现有药物可作为研发基础

其他独立课题组早已开发靶向神经酰胺酸性的候选药物，用于治疗该酶参与的相关疾病。本研究为这类药物开辟全新应用方向，同时现有研发成果直接验证了该酶可被药物精准靶向。

索里亚诺-卡斯特尔说：“目前研究仅处于起步阶段，下一步我们需要完整解析整条调控通路，开展动物、组织层面实验，后续推进人体临床试验。但关键在于神经酰胺酸性酶可被药物靶向，其他实验室已经打下研发基础，我们能够在此之上继续深入探索。”

马赫尔补充道：“我们对铁死亡的认知越深入，抗衰老创新疗法的研发思路就越丰富。如今研究衰老、机体抗损伤能力与长寿领域正值黄金时期，我十分期待后续挖掘铁死亡更多临床应用价值。”

References: “Acid ceramidase modulates the lipid profile and exacerbates sensitivity to ferroptosis in WI-38 replicative senescent cells” by David Soriano-Castell, Marie Goujon, Nawab John Dar, Antonio Currais and Pamela Maher, 10 July 2026, Cell Death & Disease.

“Sustained dysregulation of iron and glutathione homeostasis induces chronoferroptosis, a persistent ferroptotic adaptation in neuronal cells” by Nawab John Dar, David Soriano-Castell and Pamela Maher, 18 June 2026, Cell Death Discovery.

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