氢气疗法治疗听力损伤的系统综述

摘要

背景：氢气（H₂）疗法具备选择性抗氧化、抗炎活性，对多种类型听力损伤均存在潜在治疗价值，但目前仍缺乏整合性循证证据。方法：本系统综述严格遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）规范开展，检索 PubMed、MEDLINE、DOAJ 数据库（检索截止至 2025 年 3 月 1 日），纳入氢气治疗噪声性听力损失（NIHL）、药物性听力损失（DIHL）、放疗诱导性听力损失（RIHL）、特发性突发感音神经性耳聋（ISSNHL）的相关研究。经两名研究者独立筛选后，共纳入 11 项包含人体或动物实验对象的研究。按听力损伤类型整合研究数据，采用实验室动物实验系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险评估工具评价动物实验的偏倚风险。结果：在噪声性听力损失动物模型中，氢气干预可降低听性脑干反应阈值偏移幅度、促进畸变产物耳声发射恢复，并通过抑制活性氧（ROS）生成保护耳蜗形态结构；针对药物性听力损伤，吸入氢气可清除活性氧、抑制细胞凋亡，对内耳毛细胞与螺旋神经节神经元起到保护作用。临床研究显示，放疗后吸入氢气可改善放疗诱导性听力损失患者的听力；一项针对特发性突发感音神经性耳聋的随机对照试验证实，氢气联合标准治疗可显著促进听力恢复。结论：临床前动物实验证实氢气对噪声性、药物性听力损伤存在保护作用；临床研究初步证实其在放疗诱导性听力损失、特发性突聋中具备可观疗效，核心作用机制为抗氧化与抗炎。仍需开展更多临床试验确定最优干预方案，并进一步验证其疗效。

A Systematic Review of the Effectiveness of Hydrogen Therapy in Hearing Loss

四川大学华西医院

核心要点

1. 氢气疗法可有效缓解噪声性、药物性听力损伤动物模型的内耳损伤，保护耳蜗组织结构、改善听觉功能。

2. 氢气的治疗作用源于其可选择性清除有害活性氧，减轻氧化应激与炎症反应，而氧化应激、炎症是诱发听力损伤的核心因素。

3. 初步人体临床试验证实，吸入氢气联合常规标准治疗，可显著加快放疗诱导性听力损失、特发性突发感音神经性耳聋患者的听力恢复。

前言

听力损失是一类高发感觉功能障碍，严重影响全球大量人群的生活质量。致病因素繁杂，涵盖遗传、年龄老化、长期噪声暴露、感染、耳毒性药物等。例如特发性突发感音神经性耳聋（ISSNHL）多单侧急性起病，日本发病率达 60.9/10 万 [1]。听力损伤带来的危害远不止沟通障碍，还会诱发社交隔离、抑郁、认知功能衰退，因此亟需安全有效的干预手段。

听力损伤发病机制复杂，是多因素共同作用的结果，核心环节包含耳蜗内氧化应激、炎症反应与细胞损伤。活性氧（ROS）过量蓄积引发的氧化应激，是噪声性听力损失、药物耳毒性、老年性耳聋等多种听力疾病发生发展的关键诱因 [2]。活性氧可损伤耳蜗毛细胞、螺旋神经节神经元及内耳其他重要结构，最终造成永久性听力下降 [3,4]。此外，谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能紊乱也与听力损伤密切相关，多见于耳蜗缺血、噪声创伤相关病变 [5-7]。

当前听力损伤主流治疗方案以糖皮质激素、高压氧、血管扩张剂、鼓室内激素注射为主，多用于特发性突聋患者 [1,8]，但整体疗效有限，且常伴随明显不良反应。因此亟待研发可靶向阻断听力损伤核心发病机制、副作用轻微的新型治疗手段。

氢气疗法凭借强效抗氧化、抗炎特性，成为极具潜力的新型干预方案。分子氢气（H₂）可选择性清除羟基自由基、过氧亚硝基阴离子等有害活性氧，同时不干扰维持生理功能的活性氧信号通路 [9]。该选择性抗氧化效应已在脑梗死、心肌梗死、2 型糖尿病等多种疾病模型中得到验证 [10,11]。氢气安全性良好，且可有效缓解氧化应激，在听力损伤治疗领域具备极高研究价值。

目前尚无针对氢气治疗听力损伤的系统综述。本文通过系统梳理现有研究，全面探讨氢气疗法对各类听力损伤的治疗效果、作用机制及临床应用现状。

资料与方法

本综述严格遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南开展 [12]。

文献检索方案

在 PubMed、MEDLINE、DOAJ 三大数据库检索同行评审发表的氢气治疗听力损伤相关原始文献，检索词包含 “听力损失”“氢气” 相关衍生组合；同时手工追溯纳入文献的参考文献补充检索。由两名独立研究者依据预设纳入排除标准，通过标题、摘要完成初筛。末次检索时间：2025 年 3 月 1 日。

文献纳入与排除标准

纳入标准

1. 研究对象为人体、实验动物或耳蜗毛细胞；

2. 研究目标疾病为各类听力损伤：噪声性听力损失、药物性听力损失、放疗诱导性听力损失、特发性突发感音神经性耳聋；

3. 研究核心观察指标为氢气干预疗效，而非单纯机制探索；

4. 原创性实验研究；

5. 英文发表文献。

排除标准

仅开展机制研究、未评估治疗疗效；非英文文献；综述类文章。

数据提取

统一提取以下信息：①文献标题；②第一作者；③发表年份；④实验对象；⑤氢气给药制剂；⑥观察指标；⑦核心研究结论。纳入研究异质性大、统计学报告标准不统一，无法开展荟萃分析与发表偏倚评价。由两名研究者独立提取数据后交叉核对。

数据整合

依据听力损伤类型分类制表，表格统一记录第一作者、发表年份、实验对象、氢气给药方式、主要研究结论。

偏倚风险与文献质量评价

采用国际公认的实验室动物实验系统评价中心（SYRCLE）动物实验偏倚风险评估工具，对动物研究开展偏倚风险与质量评价 [13]。两名研究者独立完成评估，评估意见分歧时共同讨论协商；若仍无法达成统一，则交由第三位研究者裁定。目前尚无标准化评价工具，细胞实验、病例报告不做偏倚风险评估。

图表绘制

结果部分 SYRCLE 偏倚风险图采用 GraphPad Prism 9.5 软件绘制（美国加利福尼亚州圣地亚哥 GraphPad 公司）；文献筛选流程图使用微软 PowerPoint 绘制（美国华盛顿州雷德蒙德微软公司）。

结果

文献筛选流程见图 1，本系统综述最终纳入 11 篇符合标准的研究。

氢气疗法用于噪声性听力损失

纳入研究以动物实验为主，均证实氢气可缓解噪声性听力损失（NIHL）核心诱因 —— 氧化应激与炎症（见表 1）。

表 1 噪声性听力损失相关研究汇总

注释：ABR = 听性脑干反应；dB = 分贝；DPOAEs = 畸变产物耳声发射；kHz = 千赫兹；SPL = 声压级

氢气对噪声性听力损失的核心保护机制为强效抗氧化。噪声刺激会大量生成羟基自由基（・OH）、过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）等有害活性氧，直接损伤耳蜗组织，而氢气可选择性清除上述自由基 [14-16]。通过降低活性氧水平，氢气可减轻毛细胞、螺旋神经节神经元等内耳关键结构的氧化损伤。

同时氢气具备显著抗炎活性。Chen 等人 [18] 研究证实，噪声暴露 7 天后，饱和氢生理盐水可下调耳蜗内白介素 - 1（IL-1）、白介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎因子，上调细胞间黏附分子 - 1 与抗炎因子白介素 - 10（IL-10）。氢气可同时抑制氧化应激与炎症两条损伤通路，是治疗噪声性听力损失极具优势的干预手段。

Fransson 等人 [16] 研究发现，吸入氢气可保护耳蜗突触结构、显著减少外毛细胞凋亡丢失，提示氢气可稳定突触连接、抑制细胞凋亡，维持耳蜗正常生理功能。Kurioka 等人 [17] 的研究与之印证：吸入氢气可改善豚鼠听性脑干反应阈值，同时显著降低噪声诱导的氧化 DNA 损伤标志物 8 - 羟基 - 2'- 脱氧鸟苷（8-OHdG）表达。

现有研究证实，无论采用富氢水、饱和氢生理盐水腹腔 / 静脉给药，或是氢气吸入，均可显著缓解噪声性听力损伤。Lin 等 [14] 发现富氢水干预豚鼠噪声暴露后，听阈与耳声发射恢复情况优于对照组；Chen 等 [15] 证实预注射饱和氢生理盐水可减轻噪声造成的毛细胞损伤，降低丙二醛、羟基自由基水平，氧化应激程度明显缓解；Zhou 等 [19] 同样证实富氢生理盐水可显著减小听阈偏移幅度、提升外毛细胞存活率。

尽管噪声性听力损伤的临床前动物实验证据充分，但距离临床普及仍存在诸多难题：

1. 现有研究以动物实验为主，实验结论向人体临床转化仍需更多验证；

2. 氢气最优给药浓度、干预时机、干预时长尚无统一标准。Kurioka 等 [17] 设置 0.5%、1.0%、1.5% 三种氢气吸入浓度，发现 1.0%、1.5% 高浓度氢气防护效果更佳，后续需针对不同人群确定安全有效的给药方案；

3. 氢气长期保听效果、与糖皮质激素等现有治疗药物的联用交互作用尚不明确。Chen [15]、Zhou [19] 的研究提示氢气与其他抗炎、抗氧化药物存在协同增效潜力，可进一步挖掘联合治疗价值。

综上，临床前动物实验证实氢气可通过清除活性氧、抑制炎症反应改善噪声性听力损伤，仍需开展临床转化研究进一步夯实疗效证据。

氢气疗法治疗药物性听力损失

药物性听力损失（DIHL）是一类突出的临床问题，常由氨基糖苷类、顺铂、袢利尿剂等耳毒性药物诱发。这类药物会对耳蜗毛细胞、螺旋神经节神经元造成不可逆损伤，进而引发感音神经性听力损失（详见表 2）。

表 2 药物性听力损失相关研究汇总

注释：HPF = 羟基苯基荧光素；SGN = 螺旋神经节神经元

氢气疗法防治药物性听力损失的核心机制为强效抗氧化。耳毒性药物暴露会使机体过量生成活性氧，进而造成细胞损伤，而氢气可选择性清除这类活性氧。Taura 等人 [20] 通过羟基苯基荧光素荧光染色检测证实，氢气可显著降低经抗霉素 A 处理的前庭毛细胞内活性氧水平。活性氧水平下降与毛细胞形态、功能完整直接相关，说明氢气疗法可有效减轻氧化应激介导的细胞损伤。除抗氧化作用外，氢气还具备抗凋亡活性。研究发现，氢气干预后肌球蛋白 VIIa 阳性细胞数量增多、FM1-43 染料摄取增加，提示机械电传导通道功能完好，氢气可维持毛细胞正常形态与生理功能 [20]。

哇巴因是钠钾 ATP 酶抑制剂，可特异性损伤螺旋神经节神经元，且不会累及毛细胞。Qu 等人 [11] 发现，吸入氢气可降低哇巴因暴露沙鼠体内半胱天冬酶 - 3 活性，减少末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记（TUNEL）阳性螺旋神经节神经元数量，提示细胞凋亡受到抑制。这说明氢气可通过阻断半胱天冬酶依赖凋亡通路，保护螺旋神经节神经元免受耳毒性药物诱导的凋亡损伤，最终明显减轻听性脑干反应阈值偏移、减少神经元凋亡，实现对耳毒性药物所致神经元损伤的防护 [11]。

尽管氢气治疗药物性听力损失的临床前研究结果前景可观，但距离广泛临床应用仍存在诸多难题。第一，现有相关研究多为动物实验，实验结论向人体转化仍需更多验证；需开展临床试验，评估氢气疗法在使用顺铂、氨基糖苷类等耳毒性药物患者中的安全性与疗效。

综上，氢气疗法是预防、治疗药物性听力损失极具前景的干预手段。它可选择性清除有害活性氧、抑制细胞凋亡，同时保护毛细胞与螺旋神经节神经元，是一种独特且有效的治疗方案。

氢气疗法治疗放疗诱导性听力损失

放疗诱导性听力损失（RIHL）是肿瘤放疗患者的重要并发症，多见于鼻咽癌等头颈部肿瘤放疗人群。耳蜗、听神经、中耳结构构成的听觉系统对放射线高度敏感，放疗后会出现进行性听力下降。近年多项研究探索了氢气疗法用于放疗诱导性听力损伤的防护与治疗价值。

纳入文献提出，氢气治疗放疗诱导性听力损伤的作用机制与其他类型听力损伤大体一致：放疗会使耳蜗、听神经内活性氧大量蓄积，诱发氧化应激、炎症反应与细胞损伤；氢气可选择性清除羟基自由基等有害活性氧，同时保留参与细胞信号传导的生理性活性氧。

现有纳入研究是首批在人体受试者中评估氢气疗法治疗放疗诱导性听力损失疗效的试验，研究对象以鼻咽癌放疗后患者为主，初步证实氢气疗法有望用于该类听力损伤干预。

Kong 等人 [21] 开展前瞻性研究，评估吸入氢气改善鼻咽癌长期生存放疗后患者听力损伤的临床疗效与安全性（见表 3）。该研究共纳入 17 例放疗后并发听力损失患者，持续吸入氢气 4 周后，受试者咽鼓管功能障碍评分、气导听阈、骨导听阈均显著改善；气骨导差、鼓室图评分虽无统计学差异，但整体听力呈明确好转趋势，全程未观察到任何不良反应。该结果提示，吸入氢气是放疗诱导性听力损失安全有效的康复治疗手段。

表 3 放疗诱导性听力损失相关研究汇总

Chen 等人 [22] 报道 3 例鼻咽癌放疗后双侧分泌性中耳炎患者，经常规治疗后听力仍持续恶化，发展为重度听力损失；接受 0.5~2 个月氢氧混合气干预后，3 例患者双耳听力均有不同程度恢复。

虽然氢气治疗放疗诱导性听力损失的初步临床结果前景良好，但临床普及仍存在诸多挑战。第一，相关临床研究数量较少，仍需开展样本量更大、设计严谨的随机对照试验验证其疗效与安全性。Okada 等人 [23] 的研究为后续临床试验设计提供了坚实基础与参考依据，但仍需更多研究明确氢气疗法用于放疗诱导性听力损失的最佳给药剂量、干预时机与疗程。第二，氢气长期保听效果、与抗氧化药、抗炎药等其他治疗手段的联用交互作用仍有待探索。临床前研究提示，氢气与其他靶向氧化应激、炎症的药物存在协同增效作用，可进一步提升治疗潜力。

综上，现有临床研究初步证实氢气疗法可改善放疗诱导性听力损失患者听力，尤其适用于鼻咽癌放疗后人群。但仍需更多研究验证现有结论、优化治疗方案，并探究氢气干预的长期获益。

氢气疗法治疗特发性突发感音神经性耳聋

Okada 等人 [24] 开展的临床试验是目前唯一一项探究氢气疗法治疗人类听力损伤的临床研究（见表 4）。该研究虽仅针对特发性突发感音神经性耳聋（ISSNHL），但研究结论对氢气治聋整体领域具备极高参考价值。该研究为双盲随机对照试验，共纳入 65 名特发性突聋患者，随机分为氢气干预组与安慰剂（空气）组，两组均同步使用全身糖皮质激素与前列腺素 E1；主要观察终点为治疗 3 个月后听阈变化值。

表 4 特发性突发感音神经性耳聋相关研究汇总

结果显示，氢气组听阈改善幅度显著高于对照组（32.7 分贝 vs 24.2 分贝，P=0.048），说明氢气疗法可促进特发性突聋患者听力恢复。研究全程未报告任何不良反应，证实氢气吸入安全性良好。

也有学者研发新型内耳氢气递送材料。肖等人构建一种空间站结构双响应复合纳米颗粒（CCC@mPP 纳米粒），可搭载多种药物，同时以氨硼烷作为产氢底物。该载药纳米材料在内耳中表现出良好抗炎效果，但该联合给药体系未能单独凸显氢气单药的治疗优势 [25]。

动物实验偏倚风险评估

采用实验室动物实验系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险工具对纳入的 7 项动物实验开展评估，结果显示 7 项动物实验整体方法学质量与文献报告规范度欠佳，多个评估维度存在高偏倚风险。其中 5 项研究未实施分配隐藏（问题 3）、未对实验操作人员与结局评估者设盲（问题 5）；仅 3 项研究做到随机结局评估（问题 6），2 项实施评估者单盲（问题 7），相关规范未统一落实。5 项研究无选择性报告结局（问题 9），是现有研究的优势。但所有研究均未完整报告随机序列生成方法（问题 1）、组间基线均衡性（问题 2）、动物随机分笼饲养方案（问题 4）、缺失结局数据处理方式（问题 8），以上条目全部判定为 “信息不明确”，极大限制了对选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚的准确评估。本系统综述提示，该领域后续动物实验亟需提升研究方法严谨性、完善透明化报告规范，提高实验结论可信度与临床转化价值（见图 2）。

附图说明图 2 动物实验 SYRCLE 偏倚风险评估图

讨论

噪声、耳毒性药物、放疗或不明诱因引发的各类听力损失，均是全球重大公共卫生难题，严重损害人群生活质量 [1,26,27]。本文纳入的全部研究证实，氢气疗法有望成为各类听力损伤全新且有效的干预方案，核心作用机制为缓解氧化应激与炎症反应 —— 二者均是听觉系统损伤的核心诱因。氢气可选择性清除羟基自由基等有害活性氧，在噪声性、药物性、放疗诱导性听力损失临床前动物模型中均展现出内耳保护作用；不断涌现的临床证据进一步支撑该结论，尤其针对放疗诱导性听力损失、特发性突发感音神经性耳聋，氢气干预可改善听力，且不良反应极少。

氢气起效机制十分复杂，可减轻氧化应激、调控炎症通路、抑制耳蜗毛细胞与螺旋神经节神经元凋亡 [11]。例如针对噪声性听力损失，氢气可保护耳蜗突触结构、减少外毛细胞丢失 [16]；针对药物性听力损失，氢气可阻断耳毒性药物诱发的螺旋神经节神经元凋亡 [11]；同理，放疗诱导性听力损失临床研究证实，氢气可减轻放射线造成的内耳损伤、下调氧化应激标志物、改善听力阈值 [21]。

尽管现有研究结果前景可观，但仍存在诸多局限。目前大部分证据来源于临床前动物实验与小样本临床试验，亟需开展大样本、设计严谨的随机对照试验，验证氢气疗法在人体中的安全性与疗效。将动物实验氢气干预数据直接推广至人体存在明显局限：人与动物耳蜗结构、抗氧化防御系统、免疫应答存在物种差异，会改变药物干预疗效 [28]；啮齿类动物与人类氢气吸收、分布、代谢的药代动力学差异，也增加了给药剂量转化的难度 [29]。

除此之外，不同人群、不同类型听力损伤对应的最佳给药剂量、干预时机与疗程仍无统一标准。后续研究还需探索氢气长期干预效果、氢气与糖皮质激素、抗氧化药联用的协同作用，以及完整分子作用机制。

从偏倚风险层面分析，现有研究存在大量方法学缺陷，尤其是分配隐藏、盲法实施缺失，大幅降低实验结论可信度；随机序列、基线均衡性、缺失数据处理等关键信息报告不全，进一步放大选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚风险。后续动物实验必须采用更严谨的试验设计与报告规范，严格遵循动物实验荟萃分析协作规范（CAMARADES）、体内动物实验报告规范（ARRIVE）等标准化指南，提升研究透明度 [30,31]。以上改进对提高临床前证据可靠性、促进成果临床转化至关重要。

本系统综述自身也存在多项局限性。第一，纳入研究异质性极大（实验对象差异显著），无法通过荟萃分析对数据开展定量合并。各研究实验设计差异明显：动物模型（豚鼠、沙鼠、小鼠）、氢气给药方式（吸入、饱和氢生理盐水注射、富氢水）、听力损伤造模方案（噪声参数、耳毒性药物剂量）、结局检测时间点均不统一。这种临床与方法学异质性会导致数据合并统计结果失真、产生误导。第二，仅纳入英文文献，存在语言偏倚，可能遗漏其他语种发表的相关研究数据。非英语地区阳性或阴性结果无法纳入分析，会扭曲整体证据体系，降低综述结论全面性与外推性。未来同主题系统综述应扩大语种纳入范围，尽可能消除该类偏倚，全面整合全球研究证据。

富氢生理盐水、氢气吸入等传统给药方式虽操作简便、成本低廉，但氢气递送效率有限，体液与靶组织生物利用度偏低；同时氢气经吸入、口服或注射后会快速排出体外，治疗作用持续时间较短。为解决上述短板，科研人员研发了新型产氢制剂，包括遇水 / 酸反应产氢化合物、催化产氢材料。这类新型给药体系在临床前研究中展现出良好治疗效果，是传统氢气递送方案更长效、高效的替代选择 [32]。

例如氢气载体材料受到广泛关注，相比传统给药模式，靶向递送能力更强、载氢容量更高。以钯基载体为例，钯吸收氢气后转化为氢化钯，可在病变局部持续缓释具备生物活性的还原态氢气 [33]。除载氢载体外，多款新型产氢材料已被研发，且在临床前实验中取得理想疗效。硅基纳米粉末可在生理环境下大量产氢：pH8.3、36℃条件下，1 克硅粉可生成 400 毫升氢气，相当于 22 升饱和富氢水的总含氢量，产氢效率极高 [34]。

还有催化体系可通过外部触发方式加速产氢，主要分为光催化、声催化两类。万等人受天然光合作用启发，构建多组分仿生光催化组装体系：将光敏剂叶绿素 a、电子供体 L - 抗坏血酸、金纳米颗粒催化剂共同包封于脂质体。660 纳米激光照射下，叶绿素 a 被激发产生电子空穴对；叶绿素 a 空穴从抗坏血酸获取电子恢复基态，金纳米颗粒利用叶绿素 a 释放的电子催化质子还原生成氢气 [35]。而全球首个被报道的声催化材料为铂 - 硫化铋金属半导体异质复合纳米材料，可在光线难以穿透的深部组织内产氢。

除全身给药外，上述载氢材料、产氢反应物、催化体系也可通过鼓室注射、圆窗膜注射给药，实现氢气精准靶向内耳。

全文总结

综上，临床前研究证实氢气疗法是预防、治疗听力损失极具前景的创新方案。氢气可靶向干预听觉损伤背后的氧化应激与炎症通路，是安全有效的干预手段。但仍需开展大量深入研究，全面评估其临床治疗潜力、完善临床转化方案；同时研发更高效率的新型产氢材料，拓展氢气在听力损伤领域的应用。

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