皮肤的秘密免疫激活细胞：角质形成细胞《自然》

新研究表明，皮肤的作用远不止感知损伤或抵御病原体入侵。通过追踪皮肤细胞如何对感染、紫外线应激乃至某些植物源性化合物作出反应，这些研究揭示，角质形成细胞在调控全身性抗体应答中发挥着出人意料的核心作用。

新研究揭示了源自皮肤的信号如何将局部应激转化为全身范围的抗体应答。

皮肤的功能远不止充当保护性屏障。一项新研究探讨了免疫学中的一个基础问题：一处皮肤发生感染或损伤，为何能触发强烈的全身性抗体应答，从而阻止病原体扩散？

包括中国医学科学院皮肤病医院、清华大学药学院在内的合作研究者认为，角质形成细胞是解答这一问题的关键。

在第一项发表于《自然》的研究中，研究人员发现，皮肤发生感染或暴露于紫外线后，角质形成细胞会通过甲羟戊酸途径快速合成一种名为法尼基焦磷酸（FPP）的代谢中间产物。这种物质的积累由未折叠蛋白反应驱动，该反应会激活固醇调节元件结合转录因子（SREBF）。

随后，FPP会直接结合角质形成细胞中瞬时受体电位香草酸亚型3（TRPV3）的胞内结构域，引发钙离子内流。该钙信号会激活两条下游通路——Ca²⁺–钙调蛋白–钙调磷酸酶–活化T细胞核因子（NFAT）通路，以及PYK2–RAS–ERK通路，进而促进免疫介质白细胞介素-6（IL-6）和趋化因子CCL20的生成。

FPP与香芹酚介导TRPV3双重激活调控全身性抗体应答

这幅手绘油画将表皮微环境描绘成层叠的屏障景观。下方深红色区域代表表皮，角质形成细胞内源性积累的FPP激活TRPV3，触发钙离子依赖的免疫介质释放，画面中以升腾的光流呈现。上方类免疫细胞的球体示意树突状细胞被募集、淋巴细胞汇聚于生发中心，进而放大全身免疫球蛋白G（IgG）应答——该信号轴失调与红斑狼疮相关，也为疫苗佐剂研发提供了思路。图片来源：中国湖南中南大学吴海竞教授

从局部应激到全身性抗体生成

IL-6可促进滤泡辅助性T细胞分化，CCL20则能招募迁移性树突状细胞进入引流淋巴结。两种信号共同显著增强生发中心反应，促使机体大量产生针对病原体的特异性IgG抗体，并形成长效记忆B细胞与浆细胞。由此，FPP作为一种内源性“警报素”，发出局部危险信号，助力激活更广泛的适应性免疫系统。

另一项发表于《免疫与炎症》的配套研究从药理学角度补充了重要发现。团队发现，药用植物中的两种芳香物质——香芹酚与樟脑，可作为可调控有机佐剂。在小鼠模型中，将其与抗原局部联合使用时，能以剂量依赖的方式显著提升抗原特异性IgG应答，且有效剂量下未观察到毒性。

皮肤解剖示意图

皮肤表皮中的角质形成细胞，可将局部环境信号转化为全身性免疫指令。

通向同一免疫通路的独特途径

香芹酚与樟脑同样能激活角质形成细胞中的TRPV3，引发钙离子内流，并上调IL-6、CCL20与肿瘤坏死因子（TNF）的表达。重要的是，内源性激活物FPP需结合TRPV3上特定胞内位点（精氨酸416与赖氨酸581位点），而这类外源性芳香激动剂则通过另一机制激活该离子通道。这种代谢、感知双重激活模式，凸显了TRPV3作为整合多种信号的分子枢纽的作用。

“这些发现揭示了一套精妙的调控系统：内源性代谢警报与外源性感知信号汇聚于同一通路，共同校准免疫应答。”刘教授解释道，“简单的植物源性芳香分子可定量增强抗体生成，这一成果为疫苗佐剂研发开辟了令人振奋的新方向。”

治疗与疫苗应用前景

该研究成果具有广泛应用价值。首先，研究确认TRPV3及其下游效应分子IL-6、CCL20，可作为系统性红斑狼疮等自身免疫病的潜在治疗靶点——这类疾病中异常的B细胞应答是致病关键。

其次，研究提出一类新型佐剂：可在局部发挥作用、增强全身性体液免疫的可调控有机化合物。与常引发广泛炎症的传统佐剂不同，这类芳香类TRPV3激动剂或能更精准、更安全地提升疫苗效果，尤其适用于黏膜疫苗与抗感染疫苗研发。

这项研究将代谢、皮肤生物学与体液免疫相联结，为深入理解免疫交互作用、研发新一代免疫疗法奠定了基础。

References:

“A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity” by Zhenglin Ji, Ji Gao, Shaocun Zhang, Jiajie Li, Haijing Wu, Jing Yao, Xianqiang Ma, Yue Xin, Yongjie Zhu, Meng Zhao, Zhidan Zhao, Kai Shen, Tao Wu, Xinmin Qian, Juanjuan Wang, Haoran An, Yuxin Li, Wenbo Sun, Qiancheng Zhao, Xiaoying Zhou, Ruiyu Gao, Qinghui Duan, Cuifeng Li, Xiaoke Geng, Ming Yang, Rong Xiao, Juan Liu, Wang Wang, Ji Wang, Yesheng Fu, Jing-Ren Zhang, Xiangjun Chen, Pei Tong, Gong Cheng, Hai Qi, Li Wu, Wenwen Zeng, Qiaoran Xi, Lingqiang Zhang, Yuping Lai, Wei Yang, Yonghui Zhang, Qianjin Lu and Wanli Liu, 4 March 2026, Nature.DOI: 10.1038/s41586-026-10167-6

“Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response” by Zhenglin Ji, Ji Gao, Yue Xin, Cuifeng Li, Qianjin Lu, Haijing Wu and Wanli Liu, 5 March 2026, Immunity & Inflammation.DOI: 10.1007/s44466-026-00033-5