纳米材料释放医用氢气：设计、调控和应用

氢气在生物医学领域展现出广阔的治疗潜力。然而，其溶解度低、缺乏靶向递送能力的特点限制了临床应用。纳米技术为这一问题提供了解决方案——利用外部刺激响应型纳米材料，可在光、超声、磁场、微环境等刺激下实现氢气的可控生成，从而克服传统递送方式的局限性。

本文系统综述了这类材料的作用机制（包括半导体催化、化学驱动过程协同等析氢机制），并探讨了其在癌症治疗、炎症性疾病治疗、细胞器与神经血管保护、抗菌治疗及影像引导协同治疗等领域的生物医学应用。

最后，本文分析了该领域面临的核心挑战（如材料生物相容性、氢气浓度阈值调控等），并展望了通过多学科协作优化材料设计、建立安全性评估标准、推动纳米氢气医学从基础研究向精准临床应用迈进的发展方向。

Stimuli-Responsive Hydrogen Production from Nanomaterials: Design, Regulation and Biomedical Applications

作者来自上海科技大学

1 引言

氢气（H₂）是宇宙中含量最丰富的气态元素之一，具有无色、无味、无毒、高度易燃的特性[1]。在自然界中，氢气主要以化合物形式（如水分子，H₂O）存在[2]。长期以来，氢气的生物医学潜力未受到足够重视。21世纪初，一项突破性研究发现氢气可选择性中和羟基自由基（•OH）、过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）等剧毒活性氧（ROS），进而显著减轻缺血再灌注损伤[3]——这一发现颠覆了“氢气是生物惰性气体”的传统认知。凭借独特的抗氧化机制，氢气能轻松穿透血脑屏障与细胞膜，直接靶向线粒体调控能量代谢并抑制细胞凋亡[4,5]。这些特性赋予氢气针对氧化应激相关疾病的广谱治疗潜力。

一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、氧气（O₂）、硫化氢（H₂S）等其他治疗性气体也具有药用潜力[6,7]，表1列出了典型治疗性气体及其相关特性。但这些气体均存在严格的安全浓度窗口：例如，血液中NO浓度超过1μM会引发血管舒张与低血压，可能导致休克[8]；CO可通过与血红蛋白结合阻碍氧气运输[9]；氧疗虽能改善组织缺氧，但高浓度氧气会诱发氧化应激，导致超氧阴离子（•O₂⁻）、过氧化氢（H₂O₂）过量生成，进而损伤DNA与细胞膜[10]；当H₂S浓度超过400ppm时，会抑制细胞色素氧化酶，破坏呼吸链[11]。相比之下，氢气的安全性无可比拟，但在治疗过程中仍需精确控制其释放速率。

氢气的治疗与预防作用已在细胞实验及动物疾病模型中得到验证，这些基础研究成果为其临床转化奠定了关键基础，也使氢气的临床应用价值日益受到关注。在临床实践中，吸入氢气作为独立或辅助治疗手段，已逐步应用于呼吸系统疾病、心血管疾病、癌症等多种疾病的治疗：一项临床研究中，Wang等人发现，10例哮喘与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者单次吸入2.4%氢气蒸汽混合物45分钟，气道炎症明显减轻[12]；氢氧纳米气泡静脉注射疗法已用于人类慢性肾脏病（CKD）的临床治疗，但患者后续出现病情复发的情况，提示需进一步研究纳米氢气治疗在复杂慢性肾脏病病例中的长期疗效与作用机制[13]。

表1 典型治疗性气体及其相关特性  

然而，氢气的临床应用面临两大核心挑战：第一，由于氢气在水中溶解度低，通过吸入或口服方式难以在病变部位维持有效治疗浓度；第二，氢气的非特异性扩散会导致其在体内全身性分布，既降低治疗效率，又可能在非靶向区域引发不良反应（？）[14,15]。例如，在实体瘤治疗中，缺氧微环境不仅阻碍氢气渗透，还会激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），促进癌细胞产生耐药性[16]。这些局限性促使研究人员探索基于纳米材料的氢气可控生成与靶向递送策略。

纳米材料通常指尺寸小于100nm或具有独特纳米尺度特性的材料[17]。纳米技术为氢气治疗带来了革命性突破，提供了创新性解决方案。受电催化与光催化水分解技术的启发，研究人员开发出可在生理条件下控制氢气生成的催化活性纳米材料——这类材料通过模拟析氢反应（HER），在温和条件下催化水或富氢前体（如氨硼烷、硼氢化钠）分解，大幅克服了传统氢气递送方式的物理局限性[18,19]。例如，镁基纳米颗粒（Mg NPs）在酸性肿瘤微环境中逐步降解，持续释放氢气的同时生成镁离子（Mg²⁺），镁离子可促进骨组织再生，实现治疗与再生的双重效果[20,21]；类似地，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）负载氨硼烷后，在肿瘤特异性酸性环境中可加速氨硼烷水解，选择性释放氢气，其杀灭癌细胞的效率是中性环境下的3倍[22]。

纳米材料的高比表面积与量子尺寸效应进一步提升了催化水分解效率：例如，贵金属纳米颗粒（如钯、铂）的表面活性位点密度比块体材料高数个数量级，可显著促进水的解离[23]；二硫化钼（MoS₂）纳米片等二维材料通过边缘活性位点实现高效析氢，催化性能接近铂基催化剂[24]。这些纳米反应器不仅解决了氢气溶解度问题，还可通过表面修饰实现靶向递送——例如，透明质酸（HA）功能化纳米颗粒能识别肿瘤细胞表面的CD44受体，从而在病变部位选择性释放氢气[25]。研究人员还设计合成了叶酸偶联的“管中管”结构氧化铜/四氧化三钴（CuO/Co₃O₄）异质结纳米纤维产氢体系：可见光照射与叶酸受体识别可改变金属离子的配位状态，提升产氢活性，同时能将叶酸与叶酸受体间的分子识别事件转化为可测量的压力信号，用于癌细胞检测[26]。

为克服氢气治疗的时空局限性，研究人员将刺激响应机制融入纳米材料设计，开发出对光、超声（US）、磁场、微环境信号等响应的多模态触发系统。这些智能纳米平台可根据病变特征实现氢气的“按需释放”，显著提升治疗精准度：  

-光响应纳米系统：利用近红外（NIR）光1-5cm的组织穿透深度，通过光热效应或表面等离激元共振触发氢气释放[27,28]。例如，氢化钯纳米海胆（PdHs）在808nm激光照射下晶格热振动增强，可促进氢原子解离，同时产生光热效应，实现协同肿瘤消融[29]；上转换纳米颗粒（UCNPs）能将低能量近红外光转换为紫外-可见光，激活负载的氢气前体，适用于深层组织治疗[30]。  

-超声响应纳米系统：利用声空化产生的局部高温/高压环境，实现深层病变部位氢气的可控释放[31]。He等人提出了“超声催化全水分解用于深层肿瘤氢氧免疫治疗”的创新概念——他们开发出具有介晶结构的硫化锌纳米颗粒（mZnS），可高效催化超声下水分解，为肿瘤持续供应氢气与氧气，为靶向肿瘤治疗开辟了新途径，也为超声催化产氢提供了突破性方法[32]。  

-磁/电场响应系统：进一步拓展了刺激类型。例如，镁掺杂纳米电极（MnNi₂S₃）可通过电催化递送氢气并激活抗肿瘤免疫，有效增强氢气免疫治疗效果[33]；四氧化三铁（Fe₃O₄）纳米颗粒在交变磁场（AMF）下产生磁滞损耗，局部发热可触发温敏型氢气前体释放[34]；AZ31镁合金¹²⁵I籽源丝（AMASS）具有优异的力学性能，其降解产生的氢气具有pH响应释放特性，可抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡、破坏氧化还原稳态与线粒体膜电位、降低ATP水平，并与¹²⁵I辐射协同加剧DNA损伤[35]。

为体现纳米氢气医学的发展进展，本文构建了时间轴（图1），突出该领域的里程碑事件与突破性成果。本文系统综述了刺激响应型纳米材料通过可控释氢实现生物医学应用的机制，并分析了对光、超声、微环境等刺激敏感的纳米平台（图2）。除重点探讨材料生物相容性、氢气浓度阈值调控、组织穿透深度等关键问题外，本文还阐述了通过多模态策略提升产氢效率、优化时空分布、减少氧化损伤的方法，旨在为开发下一代智能产氢纳米系统、推动氢气疗法发展提供思路。

图1 纳米氢气医学发展关键事件时间轴  

图2 刺激响应型纳米材料通过可控释氢实现生物医学应用  

（“设计策略”部分右上角内容经许可转载[44,45]，版权所有：2025年，威利-维克希出版社；2022年，威利-维克希出版社。）

2 催化产氢纳米材料概述

作为精准生物医学治疗的核心载体，纳米材料通过两种策略推动纳米氢气治疗发展（表2）：一是负载并递送氢气，二是刺激原位产氢。  

前者利用纳米材料的高比表面积与可修饰界面（如将氢气包裹在介孔聚多巴胺载体中），通过高通透性与增强渗透滞留（EPR）效应实现肿瘤被动蓄积[46]，显著提升氢气生物利用度并延长循环时间。但载氢递送纳米系统存在氢气被动泄漏、负载量有限等局限性。  

后者以肿瘤微环境或外部能量场为触发信号，通过光热、超声空化、电磁刺激等方式精准触发产氢反应，可实现氢气的时空精准、稳定供应，展现出更优的临床适应性[47,48]。例如，酸响应型二硼化镁（MgB₂）纳米片在正常组织与血液环境中稳定包裹，进入胃酸环境后则以匹配组织代谢的速率持续释放氢气，可辅助胃癌协同治疗并减轻化疗副作用[49]；负载光敏剂的上转换纳米颗粒（UCNPs）经近红外光照射后，可触发光驱动水分解，使局部氢气浓度快速升高，同时生成氧气，逆转肿瘤缺氧状态，实现光动力-氢-氧协同治疗[50]。  

载氢递送纳米系统更适用于全身性炎症等疾病；而刺激响应型产氢纳米系统凭借其在病变部位的精准触发、持续产氢能力及多机制协同作用，在实体瘤等需局部高浓度氢气的场景中展现出更大的变革潜力，是下一代智能氢气治疗的主要研究方向。

表2 催化产氢纳米材料策略对比  

表2 两种产氢纳米系统的优缺点分析

| 治疗气体类型 | 优点 | 缺点 |

2.1 可控触发产氢纳米材料

纳米材料的尺寸与生物分子及细胞相近，凭借尺寸效应可穿透细胞膜[51]。其高比表面积特性与结构可控性相结合，赋予了纳米材料功能多样化的优势，能够满足不同生物医学场景的应用需求。外源性刺激诱导的产氢纳米材料正以其精准可控性与多功能性，逐步重塑生物医学治疗范式。这类材料包括光触发型、热触发型、电触发型、超声触发型及微环境触发型等（表3），其作用机制横跨材料科学、催化化学与医学等多个领域。

表3 生物医学治疗中可通过外源性刺激产氢的纳米材料  

2.2 纳米材料刺激产氢的跨学科机制

2.2.1 半导体特性驱动的催化产氢

半导体材料具有能带结构，其价带（VB）与导带（CB）之间存在能隙（Eg，又称禁带）。当半导体从外部刺激（如光、超声）中吸收的能量超过其能隙宽度时，价带中的电子被激发并跃迁至导带，在价带中留下空穴，形成电子-空穴对[71]。通过掺杂或构建异质结，可调控半导体纳米材料的能带结构：以Cu SAs-N/TiO₂体系为例，氮（N）掺杂通过调控D-p轨道电子耦合与表面负载的铜单原子（Cu SAs）之间的强相互作用，显著缩小能隙并拓宽光响应范围。这种结构优化不仅提高了光生电子-空穴对的激发效率，还同步提升了光催化产氢活性与光响应速率，如图3A、B所示[72]。利用两种半导体能带位置的差异构建异质结（如Ni₂P/CdIn₂S₄ S型异质结），可促进光生载流子的分离，减少电子-空穴对的复合，进而增强催化产氢性能（图3C、D）[73]。异质结构建有助于提升可见光吸收效率并加速电荷转移：在光动力治疗（PDT）中，利用半导体纳米材料的肿瘤靶向特性，可构建氢气微环境[56]；氢气具有抗氧化、抗炎特性，能有效缓解肿瘤微环境中的氧化应激，抑制肿瘤细胞生长与转移[74]。

具备催化产氢能力的半导体纳米材料可用于制备敷料或可穿戴电极，在光、超声或电刺激下通过产氢促进细胞增殖与迁移，从而加速伤口愈合。氧化锌（ZnO）作为典型的半导体纳米材料，在生物医学领域已得到广泛研究，基于ZnO开发的医疗应用包括抗炎剂、抗菌剂、抗癌剂，以及生物成像与组织再生材料等[75,76]。基于ZnO纳米结构的半导体特性与压电效应，镓（Ga）掺杂ZnO可通过压电-催化协同机制，在超声刺激下实现高效产氢（图3E）[77]。基于这一特性，纳米氢气治疗可拓展至更广泛的生物医学应用领域。

图3  

A）Cu SAs-N/TiO₂光催化分解水产氢的推测机制；B）纯TiO₂、N/TiO₂、Cu SA-TiO₂及Cu SA-N/TiO₂的总态密度（DOS）、元素投影态密度及表层投影态密度（经许可转载[72]，版权所有：2024年，爱思唯尔出版社（Elsevier B.V.））；C）（a）CIS、（b）纳米颗粒及（c）10NCIS的扫描电镜（SEM）图像；D）10NCIS光催化产氢全过程的S型异质结机制（经许可转载[73]，版权所有：2024年，爱思唯尔出版社）；E）无助催化剂的大型ZnO单晶用于纯水高效光催化产氢（经许可转载[77]，版权所有：2021年，爱思唯尔出版社）；F）Pt-Bi₂S₃纳米催化剂超声催化产氢机制及诱导癌细胞凋亡过程示意图（经许可转载[45]，版权所有：2022年，威利-维克希出版社（Wiley-VCH））。

表面原子的特殊配位环境、界面处的电荷转移等界面特性，对催化产氢也至关重要[78]。半导体材料表面作为催化反应位点，其表面原子的配位环境与体相原子存在显著差异，因此具有更高的反应活性。在电催化水分解过程中，适宜的表面位点可降低析氢反应（HER）的过电位，提高反应速率。此外，表面修饰可进一步优化材料的表面界面特性[79]：例如，在半导体表面负载贵金属（如Pt、Au）时，这些金属不仅可作为产氢反应的活性位点，还可通过肖特基结效应促进光生载流子的分离[80,81]。

纳米结构半导体因高比表面积特性，在催化产氢中展现出显著优势——比表面积越大，参与反应的活性位点越多。为验证这一理念，Lin等人选择窄带隙半导体硫化铋（Bi₂S₃）作为声催化剂，通过原位生长Pt纳米颗粒优化其催化性能。在该纳米催化体系中，Pt纳米颗粒捕获声激发电子，肿瘤中过表达的谷胱甘肽（GSH）消耗声激发空穴，从而提高电荷分离效率，实现氢气的可控、持续生成。即使在无氧条件下，Pt-Bi₂S₃纳米颗粒在超声照射下仍能产生足量氢气。从机制上看，氢气可引发线粒体功能障碍，谷胱甘肽耗竭则破坏肿瘤内的氧化还原稳态，二者协同损伤DNA，诱导肿瘤细胞凋亡；同时，Pt纳米颗粒可促进过氧化氢（H₂O₂）分解为氧气，缓解肿瘤缺氧，并与谷胱甘肽耗竭协同逆转肿瘤免疫抑制微环境，为肿瘤治疗提供了新方向，如图3F所示[45]。

2.2.2 配位化学驱动的动态产氢

金属纳米颗粒表面的配体可通过配位作用稳定纳米颗粒，并调控其电子结构[82]。这种电子结构调控对于纳米材料在外源性刺激下产氢至关重要：通过调整配体类型与配位方式，可优化纳米材料的光催化与电催化性能[83]；适宜的配体还能防止纳米材料在刺激下团聚或降解，维持其高效催化活性[84]。

金属-配体动态产氢的核心环节包括水分子激活：在金属-配体协同激活水分子的过程中，金属中心通过空的d轨道与水分子中的氧原子形成配位键，配体则通过给电子效应（如富电子配体）或空间位阻效应，调控金属中心的电子云分布与配位环境[85,86]。例如，在某些含富电子配体的过渡金属配合物中，配体可将电子转移至金属中心，增强金属中心对水分子的亲和力与激活能力[87]。当水分子与金属中心配位时，金属-配体体系使水分子中的O-H键极化，促使氢原子更易脱离并形成氢离子（H⁺）；金属中心介导电子转移，配体则通过改变金属中心的电子云密度与空间环境，进一步增强水分子的激活效果[88,89]，为后续产氢提供条件。Peng等人通过将MXene与Co-BDC纳米片耦合，合成了紧密连接的二维/二维（2D/2D）异质结构，界面处形成的Co-O-Ti桥键有效触发电荷转移，并调控Co活性位点的电子结构，从而提升反应动力学性能，实现全pH条件下的高效析氢反应（图4A-F）[90]。

图4  

A）具有界面Co-O-Ti桥键的Co-BDC/MXene的形成及电荷传输机制示意图；B）Co-BDC/MXene的差分电荷密度；C）MXene、Co-BDC及Co-BDC/MXene的态密度（DOS）图；D）Co-BDC与Co-BDC/MXene的d带中心；E）MXene、Co-BDC及Co-BDC/MXene对水分子的吸附能；F）MXene、Co-BDC及Co-BDC/MXene上水分子的解离自由能（ΔG_H₂O）及吸附态H*中间体的自由能（ΔG_H*）（经许可转载[90]，版权所有：2022年，威利-维克希出版社）。

金属-配体间化学键的动态响应，也是金属-配体动态产氢的关键。在外部刺激（如温度变化、pH波动或特定生物分子存在）下，金属-配体间的化学键会发生动态变化[91,92]，导致配合物的结构与电子特性改变，进而影响产氢反应的速率与选择性[93,94]。Wang等人报道了一种由抗坏血酸棕榈酸酯（AP）水凝胶包裹的pH响应型金属有机骨架产氢纳米颗粒（Pd(H)@ZIF-8）。体内外实验表明，外层AP水凝胶可通过静电作用靶向并黏附于炎症部位，且能被炎症部位富集的基质金属蛋白酶（MMPs）水解；释放的Pd(H)@ZIF-8纳米颗粒进一步被胃酸分解，生成锌离子（Zn²⁺）与氢气，在有效杀灭幽门螺杆菌的同时，减轻炎症并修复受损胃黏膜（图5A）[63]。这种动态响应性使这类纳米材料具备了根据环境变化智能调控产氢的能力。在生物医学领域，直接通过产氢作用研究pH响应型纳米材料的应用仍相对有限；鉴于病变微环境的独特特征，利用特定pH或还原性环境实现氢气的精准释放，有望显著提升治疗效果，为相关疾病的治疗提供新策略。

图5  

A）Pd(H)@ZIF-8与Pd(H)@ZIF-8@AP的合成示意图，以及在幽门螺杆菌感染小鼠胃内的（I）靶向、（II, III）降解、（IV）杀菌、（V）免疫调控、（VI）胃黏膜修复过程及对肠道菌群稳态影响的示意图（经许可转载[63]，版权所有：2021年，威利-维克希出版社）；B）VN2c-UCN、VN3c-UCN、VN2c-UCN-Pt及VN3c-UCN-Pt的形成示意图（经许可转载[101]，版权所有：2024年，爱思唯尔出版社）；C）新型二维锌卟啉金属有机框架（MOFs）激活硫化镉（CdS）用于光催化产氢（经许可转载[108]，版权所有：2022年，爱思唯尔出版社）。

2.2.3 外源性刺激与配位化学的协同驱动

电子转移过程是外部能量输入与产氢催化活性之间的核心关联[95]。通过调控纳米材料的电子构型，可借助能带工程、载流子分离及多场相互作用，构建“能量捕获-电荷分离-催化转化”的有序过程[96,97]。能带结构主要影响纳米材料的光吸收特性与电催化性能，通过过渡金属离子配位或表面态调控，可实现对能带结构的精准优化[98,99]。金属单原子（SAs）的锚定位点与光生载流子动力学及表面反应相关，通过精心设计单原子锚定位点实现高效光生电荷转移，是提升光催化产氢效率的有效策略[100]。Xie等人将铂单原子（Pt SAs）分别负载于具有二配位氮空位的超薄氮化碳（VN2c-UCN-Pt）与具有三配位氮空位的超薄氮化碳（VN3c-UCN-Pt）上（图5B）。表面光电压测试表明，VN2c-UCN-Pt的载流子分离效率优于VN3c-UCN-Pt；此外，在水分子存在时，表面光电压信号显著减弱。VN2c-UCN-Pt的光催化产氢效率达到1774 μmol·g⁻¹·h⁻¹，是相同Pt负载量下VN3c-UCN-Pt的1.8倍[101]。

层状双氢氧化物（LDHs）因其优异的生物相容性、可降解性、层间离子交换性、高负载量、pH响应释放特性及大比表面积等优势，已在生物医学应用领域得到研究[102]。Zhang等人研究表明，具有氧空位与不饱和金属位点的电催化剂活化表面具有更高的导电性，可调控表面电子结构，优化析氢反应（HER）/析氧反应（OER）过程中中间体的表面吸附能；研究人员构建了受氧空位与不饱和金属空位影响、表面电子结构可定制的层状FeCoNi双氢氧化物，以增强水分解过程[103]。Chen课题组率先尝试在纳米医学中应用金属增强型可见光驱动水分解技术，通过将铜离子创新性地固定于碳基光催化剂（Cu@CDCN）上，整合氢气治疗与铜诱导的细胞凋亡[60]。在可见光水解电子转移过程的推动下，肿瘤部位可实现持续产氢与亚铜离子生成；光催化产生的氧化还原活性中心，以及Cu²⁺与H₂O₂的相互作用，共同加速水分解过程，实现氢气与亚铜离子的协同抗癌效应，为纳米医学中金属增强型光催化癌症治疗提供了新方法。

外部刺激产生的电荷分离效率是产氢反应的主要限制因素。配体复合纳米颗粒可通过构建定向电荷转移路径，促进载流子的空间分离[104,105]：金属-配体电荷转移（MLCT）或配体-金属电荷转移（LMCT）可使电子与空穴定域于不同位点[106]。在卟啉基金属有机框架（MOFs）中，卟啉配体吸收光能后，电子通过配体键快速转移至中心Zn²⁺离子，空穴则保留在配体的共轭结构中，从而显著提高产氢量子效率[107]。Zn-TCPP纳米片与CdS纳米颗粒构建II型异质结，可降低CdS纳米颗粒中光生电子-空穴对的复合速率；此外，在近红外光谱区域，Zn-TCPP纳米片产生的光激发电子可转移至CdS纳米颗粒，推动CdS在可见光与近红外光驱动下实现光催化产氢（图5C）[108]。

Chen等人开发了一种基于纳米酶的上转换金属有机框架（MOFs）串联反应器，以提高细胞内H₂O₂水平，增强化疗效果；此外，在近红外光激发下，MOFs中嵌入的上转换纳米颗粒（UCNPs）可实现上转换并产氢，增强细胞对H₂O₂诱导自由基的敏感性，降低癌细胞能量供应，诱导DNA损伤与肿瘤细胞凋亡，从而协同提升化学动力学治疗（CDT）的疗效。在生物环境中，肿瘤微环境的低酸度或高H₂O₂水平可能引发配体键的氧化还原反应，形成局部富电子区域，通过水还原促进氢气生成[55]。这种刺激响应型电子转移系统可实现“按需产氢”，避免在正常组织中发生非特异性反应。

金属有机框架（MOFs）因配体热振动增强而改变键角与键长，触发孔结构动态扩张，暴露更多配位不饱和位点，从而显著提高析氢反应（HER）效率[55,109,110]。这种生理温度响应性为体内产氢调控提供了动态策略；同时，多孔纳米材料中孔尺寸的动态调控会影响质子扩散[111,112]。

纳米材料可通过配位键的变化实现活性位点的时空调控[113]，这种结构动态性是生物精准治疗的基本特征。配位网络的动态反应包括原子级配位键重构、介观尺度孔结构变化及宏观形貌修饰，形成“刺激感知-结构响应-活性调控”的完整闭环。“结构崩塌-活性激活”策略可避免在健康组织中发生非特异性产氢，提高治疗安全性[114-116]。

2.2.4 其他机制

将纳米材料与产氢微生物结合，可实现对外源性刺激的响应并高效产氢[117,118]。光合细菌（PSB）具有释放氢气以破坏氧化应激平衡的特性[119]。Li等人的研究表明，在氙灯照射下，光合细菌可持续释放氢气，通过诱导氧化应激杀灭肿瘤细胞；这些凋亡细胞会释放抗原，激活树突状细胞并刺激免疫反应[119]。纳米材料能增强微生物的电子转移效率或局部刺激响应能力，从而提高产氢效率与可控性[117]。该技术兼具生物相容性与精准调控潜力，但仍需解决生物安全性、体内稳定递送等问题。基于此，Cai等人采用梯度低温冷冻技术，开发出CryoMNs-R.r-Au（负载纳米金工程化红色红螺菌（R.r-Au）的冷冻微针治疗贴剂）（图6A）。该方法利用冷冻微针技术将活菌药物高效递送至肿瘤部位，克服了传统给药方式生物利用度低、安全性差的局限。在激光照射下，R.r-Au可高效利用肿瘤微环境中的乳酸作为电子供体，在消耗乳酸的同时产生氢气，通过抑制肿瘤生长实现协同抗肿瘤效果，如图6B所示[120]。这项研究提出了一种新型抗肿瘤策略：活菌药物以肿瘤代谢物为底物，通过自身代谢产生治疗性气体，进而实现光生物治疗。

图6  

A）CryoMNs-R.r-Au利用冷冻微针经皮递送纳米金工程化红色红螺菌，通过光生物治疗重塑肿瘤微环境；B）在激光照射下，R.r-Au可通过电子转移至红色红螺菌的光合系统，借助光化学转化有效增强乳酸消耗与氢气生成，从而改善抗肿瘤免疫激活效果（经许可转载[120]，版权所有：2024年，爱思唯尔出版社（Elsevier B.V.））；C）镁介导的氢气与质子消耗协同治疗用于抗感染及组织修复的机制示意图（经许可转载[121]，版权所有：2024年，爱思唯尔出版社）。

此外，图6C展示了镁植入物在交变磁场（AMF）下产生涡流热效应，通过调控氢气及离子（OH⁻、Mg²⁺）的释放来治疗骨髓炎。该治疗方法通过交变磁场诱导氢气释放与质子消耗的协同作用，可清除革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌，有效治疗细菌感染（包括脓肿、骨髓炎）；同时，镁棒释放的Mg²⁺能增强并加速骨形成过程[121]。

3 氢气响应活性氧（ROS）的主要生物学效应

活性氧是一类源自氧气的高活性化学物质，包括超氧阴离子（•O₂⁻）、羟基自由基（•OH）与过氧化氢（H₂O₂）等。在正常生理条件下，活性氧在细胞信号传导、免疫防御等关键过程中发挥重要作用[122,123]；但当活性氧过量积累时，会引发氧化应激，进而诱发细胞衰老、癌症、神经退行性疾病、心血管疾病及各类炎症相关疾病。氢气治疗凭借优异的生物相容性与可控的代谢特性，可通过调控氧化还原稳态发挥治疗作用[14,124]。作为一种选择性抗氧化剂，氢气具有多样化的活性氧调控机制——不仅能直接清除有害自由基，还可间接干扰细胞内氧化还原及其他信号通路。与一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H₂S）等其他气体不同，氢气凭借低分子量与高脂溶性的特性，可快速穿透生物膜并扩散[125]，避免局部浓度蓄积；同时，氢气可与•OH发生反应，反应产物最终转化为水与氧气，实现解毒与抗氧化效果[126]。

3.1 选择性清除活性氧：靶向毒性自由基

氢气与•OH、过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）的反应活性较高，而与•O₂⁻、H₂O₂的反应活性较低。这种选择性使其在减轻氧化损伤的同时，能保留正常的生理信号[127]。在分子层面，氢气可扩散至线粒体基质并与•OH反应生成水，从而显著抑制线粒体膜的脂质过氧化[1,126]。血红素辅因子中的铁卟啉结构可通过Fe²⁺/Fe³⁺氧化还原循环促进氢气的电子转移：氢分子在Fe²⁺位点解离，释放的电子通过呼吸链转移至氧分子[128]。该过程不仅参与能量代谢，还可间接调控活性氧稳态。

在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，研究人员开发了一种由卟啉、双硫仑（DSM）、铂纳米颗粒等组成的氢键有机框架（HOFs）复合材料（图7A）。在近红外二区（NIR-II）光刺激下，双硫仑可诱导卟啉配体光催化产氢；卟啉配体与铜离子的相互作用有助于氢气释放；KLVFFAED（KD8）功能化修饰可增强血液动力学性能[44]。该方法对AD模型小鼠的炎症反应缓解与认知功能恢复展现出显著治疗效果。Shi及其研究团队创新性地采用湿化学剥离法，成功合成了氢化硅纳米片（H-silicene）——这是一种二维材料，首次被证实可作为柔性产氢载体用于抗氧化应激治疗。这种H-silicene能实现按需产氢并有效清除活性氧，为急性炎症治疗提供了新型纳米材料平台[41]。

图7  

A）DSM@Pt/nHOFs@KD8氢键有机框架复合材料的合成、光催化产氢机制及近红外二区光驱动氢气治疗缓解阿尔茨海默病症状的策略总览图（经许可转载[44]，版权所有：2025年，威利-维克希出版社（Wiley-VCH））；B）益生菌生物氢微胶囊（PBMC）构建关键步骤示意图；C）细胞谷胱甘肽（GSH）与活性氧（ROS）的代表性图像；D）通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析PBMC对细胞GSH/GSSG（氧化型谷胱甘肽）比值的影响；E）细胞死亡抑制剂对PBMC诱导细胞毒性的影响；F）凋亡细胞的代表性图像及定量分析；G）通过流式细胞术进行细胞周期分析；H）差异表达基因的京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集聚类通路分析；I）PBMC诱导细胞死亡过程中与细胞周期相关的差异表达基因分布；J）4T1细胞中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号通路相关的7种蛋白的蛋白质印迹分析（GADPH作为内参蛋白）；K）氢气诱导4T1细胞发生还原性应激、凋亡及细胞周期阻滞的机制示意图（经许可转载[68]，版权所有：2025年，爱思唯尔出版社）。

Zhu团队认为，氢气可选择性降低肿瘤中•OH的过度表达，从而破坏氧化还原平衡，可能引发还原性应激与细胞损伤。他们设计了一种集成钯纳米颗粒、具有优异生物相容性的纳米级卟啉金属有机框架（NPMOF），提出了一种新型联合治疗策略——氢气与光动力协同治疗。在该体系中，NPMOF既作为光动力治疗（PDT）的光敏剂，又作为钯纳米晶体的纳米载体。最终构建的含氢纳米系统可持续稳定释放还原性氢气，同时产生大量单线态氧（¹O₂）。在MDAMB-231荷瘤动物模型实验中，肿瘤选择性氢气治疗与光动力治疗的结合显著提升了治疗效果，同时降低了副作用[124]。

受自然光合作用启发，Wan及其团队开发了一种基于光合作用驱动产氢的脂质体纳米颗粒平台（Lip）。该平台包含上转换纳米颗粒（UCNPs）、金纳米颗粒、活性氧响应连接体，以及包裹叶绿素a（Chl a）的脂质双分子层。其中，上转换纳米颗粒作为供体荧光团，可作为活性氧检测的共振能量转移生物传感器；研究结果表明，脂质体纳米颗粒作为受体荧光团，叶绿素a作为光敏剂，可产生氢气并清除局部过量的活性氧，从而降低促炎细胞数量、减轻细胞毒性[53]。该技术证实了该平台在疾病治疗中的潜在价值。

3.2 调控细胞信号通路

氢气可影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）、线粒体呼吸链复合物及抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT）的活性，重塑细胞氧化还原稳态[129,130]。氢气通过双重机制预防和治疗心房颤动：1）抑制NOX4活性以调控炎症小体激活；2）阻断转化生长因子-β1（TGF-β1）的激活与分泌，从而抑制血管紧张素II诱导的心房纤维化及TGF-β1/Smad2/3信号通路[129]。

另一方面，氢气对凋亡网络具有多靶点调控作用：不仅能上调抗凋亡因子Bcl-2的表达，还可下调促凋亡因子Bax及胱天蛋白酶Caspase-3/8/12的表达水平；同时，通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）的过度激活，实现对细胞死亡过程的精准抑制——这凸显了氢气在病理条件下的保护性干预潜力[131-134]。此外，氢气对PI3K-AKT通路的抑制及对MAPK通路的激活，也被证实是诱导肿瘤细胞周期阻滞与凋亡的关键机制（图7B-K）[68]。

在急性肺损伤（ALI）模型中，氢气可激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路，降低白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度，减轻肺泡上皮细胞损伤[135]。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，氢气通过上调硫氧还蛋白1（Trx1）抑制动力相关蛋白1（Drp1）的Ser616位点磷酸化，阻断线粒体分裂，从而减轻上皮紧密连接损伤与细胞凋亡，维持屏障完整性[136]。氢气还可通过影响细胞Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）通路调控免疫微环境：抑制STAT3磷酸化，减少M1型巨噬细胞极化，促进抗炎M2型转化[137,138]。这些通路的协同调控赋予氢气治疗多靶点干预能力，使其在炎症、肿瘤、组织修复等领域展现出独特优势。

活性氧作为一种细胞信号分子，在伤口愈合过程中参与多种信号通路的调控：适量活性氧对刺激细胞增殖、促进细胞迁移、修复受损组织具有积极作用，而过量积累则会产生抑制效应[139]。He团队开展了相关研究，将二维Mg₂Si纳米片嵌入壳聚糖/透明质酸（CS/HA）水凝胶中，成功制备出一种用于深度烧伤皮肤修复的敷料（MSN@CS/HA）。该敷料可持续释放氢气，通过增强趋化因子CCL2的极化表达及时诱导抗炎M2型巨噬细胞，从而促进血管生成、减少纤维化；同时，通过局部清除过度表达的活性氧，直接或间接促进皮肤细胞增殖与迁移，实现伤口修复[140,141]。

衰老相关微环境通常表现为持续性低度炎症与组织再生能力下降，这种病理生理变化是导致老年人组织修复能力受损的关键因素。氢气凭借抗炎、抗衰老特性，可能改变衰老微环境。基于此，研究人员开发了一种释氢支架系统：通过静电喷雾技术，将聚羟基链烷酸酯包覆的CaSi₂纳米颗粒沉积在介孔生物活性玻璃上。在老年小鼠模型中，该技术可有效构建骨骼微环境，促进临界尺寸骨缺损的修复。机制研究表明，局部氢气释放通过改变衰老巨噬细胞的再极化与分泌组，重塑微环境，加速衰老及衰老叠加损伤过程；同时，促进内源性细胞募集并保留其再生能力，构建有利于骨缺损再生的促再生微环境[142]。

3.3 双重效应平衡：促氧化与抗氧化

值得注意的是，纳米材料介导的产氢过程对活性氧水平具有独特的“双向调控”作用：在健康组织中，氢气主要发挥抗氧化作用；在肿瘤微环境中，氢气水平升高可与传统放化疗协同，通过“氧化应激过载”特异性诱导癌细胞凋亡[143]。同时，氢气可通过下调活性氧、上调抗氧化蛋白减轻急性心肌梗死损伤[144]。有研究报道，氢气可选择性削弱谷胱甘肽（GSH）等内源性抗氧化防御机制，而•O₂⁻可直接诱导DNA损伤，最终导致癌细胞凋亡，且对正常细胞无影响——这体现出显著的治疗选择性[67]。

基于这一特性，Fa等人创新性地开发了一种基于纳米通道的智能动态氢气调控系统，为糖尿病伤口修复提供了新思路。在该研究中，设计了一种缺陷工程化磷化钴（CoP）催化剂：通过引入中性单金属电催化氢价态通道，有效调控*H活性物种的形成与转移，显著提升中性条件下的电催化产氢性能。该系统通过电压调控实现双模式切换：低电压下，CoP催化剂产生治疗剂量的氢气，选择性清除•OH与ONOO⁻，发挥抗炎作用；施加较高电压时，触发促氧化模式，产生的过量氢气可与肿瘤细胞内的过渡金属离子（Fe²⁺/Cu²⁺）相互作用，通过类芬顿反应原位生成细胞毒性H₂O₂。该策略实现了氢气的可控释放，兼具抗炎与促修复效果，显著加速糖尿病小鼠与家兔的伤口愈合，如图8A、B所示[65]。这些研究进展为开发具有氧化还原平衡功能的智能纳米材料提供了重要设计原则，有望在疾病治疗中实现对氧化应激的精准调控。

图8  

A）氢价态通道增强的持续可控电催化产氢用于糖尿病皮肤伤口愈合的机制示意图；B）用于糖尿病皮肤炎症氢气治疗的便携式电解平台构建（经许可转载[65]，版权所有：2025年，威利-维克希出版社）。

4 外源性刺激纳米材料在氢气治疗生物医学应用中的研究

氢气治疗具有生物可降解特性，且能维持体内稳态；此外，通过外源性刺激激活纳米材料产氢，已被证实对多种疾病具有潜在治疗效果。纳米材料的靶向特性提升了治疗精准度，减少了对健康细胞的损伤，为临床疾病治疗（尤其是以下疾病类型）开辟了新方向。

4.1 癌症治疗

氧化应激在癌症治疗领域的研究已较为深入，氧化还原稳态的破坏会显著影响细胞代谢与活性。Zheng等人认为氢气是一种极具潜力的癌症治疗候选物质，但受限于可持续氢气递送系统构建、肿瘤靶向等挑战。他们团队通过设计益生菌生物氢微胶囊（PBMC），在肿瘤微环境中实现了氢气的持续生成。值得注意的是，该微胶囊能有效抑制8种肿瘤细胞系及耐药癌细胞的增殖；PBMC释放的氢气可诱导还原性应激，这一点可通过4T1细胞中GSH/GSSG比值显著升高得到证实。此外，PBMC在乳腺癌、黑色素瘤、肝癌模型中均表现出显著的抗肿瘤效果[68]。

Li团队制备了一种层状柔性电极，该电极可在穿刺至肝脏肿瘤深部时通过高效水分解在体内产氢；在裸鼠模型中，该电极能有效抑制人肝癌细胞的体内生长，癌细胞凋亡率达81.8%，增殖率降至3.39%[143]。

Li的研究团队创新性地构建了一种三元肖特基异质结声敏剂（BPM），由氟化铋、多金属氧化物与碳化钼组成；如图9A所示，在超声（US）触发下，该声敏剂可在肿瘤部位实现氢气与氧气的同步原位生成。超声照射显著提升了BPM的电荷分离效率，不仅通过协同产氢/产氧、消耗谷胱甘肽有效缓解肿瘤缺氧，还通过诱导线粒体功能障碍、抑制能量代谢实现多重抗肿瘤效果。值得注意的是，BPM还可通过促进树突状细胞成熟、激活细胞毒性T细胞、诱导巨噬细胞向M1型极化，有效逆转肿瘤免疫抑制微环境，为气体治疗与免疫治疗的协同应用提供了新的技术范式[67]。

如图9B所示，Guo团队开发的超声响应型压电硫化锡（SnS）纳米片（SSNs）突破了组织穿透深度限制，实现了对深部肿瘤的精准局部产氢。在原位肝癌模型中，SSNs通过压电效应驱动的电荷分离实现水分解产氢，同时显著下调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，解除对CD8⁺T细胞的功能抑制——这为提高免疫检查点阻断治疗的响应率提供了新思路[145]。

图9  

A）BPM用于声催化气体治疗激活免疫协同治疗的机制示意图（经许可转载[67]，版权所有：2025年，威利-维克希出版社（Wiley-VCH））；B）硫化锡纳米片（SnS NSs）介导的压电电催化产氢与乳酸剥夺用于肿瘤免疫激活的机制示意图（经许可转载[145]，版权所有：2023年，威利-维克希出版社）；C）mPDAB用于肿瘤治疗的机制示意图（经许可转载[146]，版权所有：2019年，爱思唯尔出版社（Elsevier B.V.））；D）近红外激活Z型SnS₁.₆₈–WO₂.₄₁纳米催化剂实现空穴/氢气联合治疗的策略及机制示意图（经许可转载[147]，版权所有：2021年，施普林格·自然（Springer Nature））；E）球形红杆菌（R. sphaeroides）的生物产氢与光热转换用于氢气-光热协同治疗的过程示意图（BChl：细菌叶绿素；RC：反应中心；PSB：光合细菌；ICM：胞质内膜）（经许可转载[148]，版权所有：2024年，威利-维克希出版社）。

张团队设计了一种基于聚多巴胺光热转换与氨硼烷储氢的智能纳米系统，实现了光热治疗（PTT）与氢气治疗的时空协同。光热治疗过程中氢气的可控释放，不仅能减轻局部炎症反应，还可通过循环系统作用于远端转移灶，对肿瘤增殖表现出抑制效果，如图9C所示[146]。He等人创新性地构建了一种遵循Z型电子转移机制的SnS₁.₆₈-WO₂.₄₁纳米异质结构催化剂。该催化剂在近红外光激发下可产生强氧化性空穴与还原性氢气，为开发无药物依赖的氧化还原协同治疗策略提供了新工具（图9D）。其作用机制具有多维性：既能通过氧化空穴消耗细胞内谷胱甘肽（GSH）破坏氧化还原稳态，又能持续产生治疗剂量的氢气，实现氧化应激与还原调控的动态平衡；氢气与谷胱甘肽耗竭共同作用，抑制癌细胞能量代谢并破坏细胞内氧化还原稳态，其中氢气协同损伤癌细胞DNA，谷胱甘肽耗竭诱导肿瘤细胞凋亡[147]。

目前该领域的研究重点在于开发智能响应型纳米材料，通过外源性刺激促使其产氢，旨在实现氢气在肿瘤细胞内的精准蓄积，进而达到高效治疗目的。更重要的是，氢气治疗的多靶点作用机制及其与传统治疗（化疗、光热治疗、免疫治疗等）的协同效应，为新一代联合抗肿瘤策略的开发开辟了全新研究方向，具有重要的临床转化价值。基于此，Gao等人合理采用体内治疗与光合细菌原位产氢相结合的方式，并联合近红外介导的光热治疗用于癌症治疗。光合细菌球形红杆菌（Rhodobacter sphaeroides）在近红外光谱区具有强吸收能力，可在产氢的同时将光能有效转化为热能；这种双重功能既能靶向诱导肿瘤细胞死亡，又能显著降低对邻近正常组织的附带损伤（图9E）[148]。将该策略与近红外激发产氢纳米材料相结合，有效推动了癌症治疗技术的重大进展。

4.2 炎症性疾病治疗

炎症反应主要由激活的巨噬细胞和中性粒细胞释放促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6）引发，这些分子介导炎症级联反应的启动与放大[149]。线粒体功能异常会过量产生活性氧（ROS），进而激活NLRP3炎症小体通路——这是慢性炎症疾病发病的关键机制[150]。

Shi团队证实，通过清除活性氧减轻炎症反应，是缓解继发性脊髓损伤、促进运动功能恢复的有效策略。他们采用原位生长法在压电材料钛酸钡（BaTiO₃）表面构建金纳米颗粒，形成具有肖特基异质结结构的Au@BT纳米复合材料。在超声作用下，该材料通过压电催化效应持续将H⁺还原为氢气，不仅有效减轻了神经炎症反应，还显著改善了继发性脊髓损伤模型小鼠的运动功能恢复（图10A、B）[66]。

图10  

A）Au@BT压电纳米颗粒作为产氢载体用于急性脊髓损伤纳米催化治疗的示意图；B）肖特基异质结导致Au@BT能带倾斜及伴随的压电催化反应示意图（经许可转载[66]，版权所有：2024年，威利-维克希出版社）；C）ISO-ZIF-8@AB的制备及其负载到类细胞外基质（ECM）支架用于db/db小鼠伤口修复的示意图，重点展示氢气的可控释放及其对Ptgs2⁺Nos2⁺促炎巨噬细胞（PIMs）的免疫代谢调控作用（经许可转载[61]，版权所有：2025年，美国化学会（American Chemical Society））。

慢性持续性炎症是关节周围组织进行性损伤的重要病理基础，在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中尤为显著。针对类风湿关节炎，研究人员开发了一种温敏型纳米凝胶载药系统：该系统在炎症部位发生相变溶解，暴露负载的铂纳米颗粒催化位点，实现原位产氢。实验证实，该系统可显著抑制滑膜细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX2/NOX4）的表达，并将关键促炎因子IL-6和TNF-α的水平降低50%以上；动物实验显示，连续给药3天可使关节肿胀减轻60%，软骨损伤评分改善40%[66,151]。急性肾损伤（AKI）与高水平活性氧密切相关[152]，因此利用纳米材料进行氢气介导的抗氧化治疗，有望成为缓解这类疾病的新策略。

糖尿病会显著增加严重健康并发症的风险，包括慢性皮肤炎症和伤口愈合延迟[153]，这归因于血糖调节不足和免疫反应受损[154,155]。中性条件下电催化产氢可促进糖尿病小鼠和家兔的伤口愈合。利用这一优异的催化特性，研究人员设计了磷化钴（CoP）/柔性金电极，并将其与实用化电解平台集成，确保电解质持续供应，实现氢气的可控释放，显著促进了糖尿病小鼠和家兔的伤口愈合，展现出巨大的生物医学应用潜力[65]。动态炎症控制是预防慢性伤口发展的有效手段，但氢气抗炎特性的按需分布及靶向免疫调控机制仍需进一步研究。Man等人开发了ISO-ZIF-8@AB产氢纳米平台，该平台结合可见光照射与水解实现氢气的按需可控释放，将其应用于靶向类细胞外基质支架时，可显著减轻炎症，防止伤口长期不愈（图10C）[61]。

4.3 细胞器、神经及血管保护

纳米材料在受到外源性刺激时，可通过多种机制实现氢气的可控释放，进而在细胞器保护、神经保护、血管保护等多个层面发挥治疗作用。在亚细胞水平，氢气具有多靶点保护效应：不仅能选择性清除羟基自由基（•OH），还可调控溶酶体pH稳态、减少活性氧蓄积、维持高尔基体膜电位平衡，从而有效保护线粒体电子传递链完整性、溶酶体酶活性、高尔基体蛋白糖基化过程等关键细胞器功能[1]。例如，缺血再灌注损伤（如心肌梗死、中风）的核心病理机制是再灌注过程中引发的活性氧损伤[156]，产氢纳米材料可对这一过程进行精准干预。

在神经保护方面，氢气可改善神经元细胞微环境，减少缺血性脑损伤中的神经元凋亡，减轻视网膜感光细胞的氧化损伤，调控多巴胺能神经元的电压门控离子通道，从而延缓神经退行性疾病进程[157,158]。血脑屏障（BBB）的存在限制了大多数药物的脑内递送，而纳米材料的尺寸（<100 nm）及表面修饰（如穿膜肽、转铁蛋白偶联）可突破这一屏障，靶向扩散至脑内，对动脉粥样硬化患者发挥神经保护作用[159]。Zhao等人通过取代反应构建了具有抗氧化活性的PdH-Te纳米酶：该纳米酶通过模拟多种天然抗氧化酶的活性，清除动脉粥样硬化斑块中的活性氧，抑制局部炎症；其释放的氢气进一步增强了PdH-Te纳米酶的抗氧化性能，用于动脉粥样硬化治疗[70]。纳米材料外源性刺激与氢气治疗的协同作用，有望为神经系统疾病的治疗带来新希望。

在血管系统保护方面，氢气通过三重机制发挥作用：1）抑制血管内皮细胞中NADPH氧化酶活性，减轻氧化损伤；2）上调血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路，促进缺血组织血管新生；3）调控血小板P-选择素表达，改善血液流变学特性，降低血栓形成风险[140,160,161]。糖尿病伤口是一种慢性皮肤病，由于持续炎症和血管生成受损，在临床上具有挑战性。针对这一问题，袁教授团队创新性地开发了一种柠檬酸铁/聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）电纺纳米纤维膜（Fe@PLGA+CA）——一种多功能敷料。通过铁与柠檬酸的化学反应，可持续生成并释放氢气，调控炎症微环境并促进血管生成，实现糖尿病伤口的协同治疗[162]。基于外源性刺激响应纳米材料的可控产氢技术，在组织再生工程领域具有广阔的临床转化前景。

4.4 抗菌治疗

氢气是一种新型能量调节分子，具有显著的生物相容性和组织渗透性。外源性刺激响应型纳米材料可在局部微环境中持续产氢，动态调控活性氧水平。这种动态调控系统克服了传统抗菌治疗的局限：既缓解了因活性氧浓度不足导致的抗菌活性降低，又避免了高活性氧水平对正常组织的损伤[64,163]。在分子层面，氢气调控的最适活性氧水平通过多种机制发挥抗菌作用：1）破坏细菌细胞膜的磷脂双分子层结构；2）抑制电子传递链中关键酶的活性；3）干扰DNA解旋酶和核糖体功能，最终导致细菌程序性死亡[62,164-166]。此外，氢气还可通过调控细菌氧化应激反应相关基因的表达，增强抗菌效果。值得注意的是，氢气能快速穿透致密的生物膜结构，克服了传统抗菌药物难以解决的重大临床挑战[64]。

将光响应型纳米材料整合到伤口敷料中，当伤口部位受到特定波长光照时，敷料可原位产氢，精准调控伤口部位的活性氧水平。这种方法可利用适量活性氧清除大肠杆菌（E. coli）、金黄色葡萄球菌（S. aureus）等致病菌，同时最大限度减少活性氧对健康组织细胞的损伤，促进伤口愈合[167,168]。与光催化抗菌膜所用光波相比，某些纳米材料在低强度超声下表现出更优的组织穿透性、更低的正常细胞毒性及更强的声催化效能，更适合用于氢气催化[145]。碳纳米材料因其在析氢反应（HER）中具有更优的电荷分离效率而备受关注[169]。如图11A、B所示，İmren Hatay Patır等人开发了一种热剥离氧化石墨烯/氧化锌（TEGO/ZnO）纳米复合催化剂，用于光催化产氢和抗菌治疗；通过细菌生长动力学评估证实，该纳米复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有显著的抗菌效果[52]。

图11

A）TEGO/ZnO催化剂光催化析氢反应（HER）及（NH₄）₂MoS₄与H₂PtCl₆·6H₂O光沉积过程的推测机制示意图；B）在TEGO、ZnO及TEGO/ZnO纳米复合材料作用下，大肠杆菌（E. coli）与金黄色葡萄球菌（S. aureus）的生长动力学曲线及相应的抗菌活性（%）（经许可转载[52]，版权所有：2023年，爱思唯尔出版社（Elsevier））；C）声催化氢气/空穴联合“内外协同”抗生物膜策略及机制示意图；D）C₃N₄纳米片的体外声催化氢气/空穴联合抗菌及抗生物膜性能（经许可转载[125]，版权所有：2023年，中国科学出版传媒股份有限公司（China Science Publishing & Media Ltd.））。

由于致密的胞外聚合物基质会阻碍传统抗菌药物渗透至生物膜内部，因此有效清除生物膜并治疗生物膜相关感染性疾病仍是一项重大挑战。Lin等人将氢气治疗与纳米抗菌策略相结合，开发出一种新型双功能复合纳米片（SiHₓ@Ga）。该纳米片可响应生物膜微环境中的pH波动，实现生物膜感染的分级靶向治疗。SiHₓ@Ga采用自敏化光热“特洛伊木马”策略，在有效削弱活性氧（ROS）防御系统的同时，通过生成氢气诱导细菌氧化应激与脂质过氧化，从而发挥高效的抗菌及抗生物膜作用[64]。  

He等人基于二维压电纳米材料（C₃N₄），提出了声催化氢气/空穴联合治疗的“内外协同”抗生物膜理念，以促进细菌感染糖尿病伤口的愈合。研究表明，超声（US）催化产生的氢气与空穴可快速穿透生物膜：氢气可抑制细菌能量代谢，空穴则通过氧化作用消耗生物膜中的多糖/NADH，二者分别破坏细菌细胞膜与电子传递链，最终通过内外协同作用清除生物膜（图11C、D）[125]。

4.5 影像引导治疗

针对当前肿瘤治疗中氢气精准可控释放不足及肿瘤微环境（TME）作用机制不明确等挑战，Jin等人提出了一种影像引导的氢气增强电化学-声动力联合治疗方案（H₂-EC/SD）。该方案通过原位生成氢气触发“多米诺效应”，高效破坏肿瘤组织并评估治疗效果（图12A）。利用临床铁针电极，在酸性肿瘤微环境中通过电解生成足量氢气，形成纳米/微米级气泡——这些气泡既可作为超声（US）成像的造影剂，又可作为后续声动力治疗（SDT）的能量载体。  

在超声照射下，氢气气泡通过空化效应使局部肿瘤温度升高（≥10°C），导致血管破裂与细胞热损伤；同时，氢气可阻断肿瘤血管，切断营养供应，造成“饥饿性”损伤（图12B、C）。此外，氢气还能穿透细胞膜，抑制肿瘤细胞有氧呼吸、减少三磷酸腺苷（ATP）生成、破坏糖酵解代谢、升高肿瘤组织pH值，进而诱导细胞功能异常与凋亡。  

氢气增强电化学-声动力联合治疗（H₂-EC/SD）融合了电化学产氢的可控性、超声成像的精准性及声动力治疗的深层穿透性，具有成本低、微创、可实时评估疗效等优势。未来研究可进一步优化电极设计与治疗参数，将应用拓展至深层肿瘤（如胃癌、宫颈癌），并通过分子机制研究阐明氢气在肿瘤代谢与免疫调控中的关键作用，为临床转化提供理论支撑[42]。该策略为绿色高效的实体瘤治疗开辟了新途径，有望成为精准癌症治疗的重要补充手段。

图12

A）肿瘤部位内源性氢气生成触发强“多米诺效应”的增强型超声成像引导H₂-EC/SD联合治疗示意图；B）采用彩色多普勒超声成像记录不同治疗方案下，荷MCF-7肿瘤小鼠的体内超声成像与三维微血管成像结果；C）纯水与硼氢化钠（NaBH₄）溶液产氢的体外模拟及超声照射前后的温度变化（经许可转载[42]，版权所有：2022年，威利-维克希出版社（Wiley-VCH））。

4.6 其他疾病治疗

肥胖常伴随一系列代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）。氢气在改善这些问题方面具有积极作用。然而，饮用富氢水等传统氢气递送方式因水中溶解氢含量低，疗效受限，难以在胰岛素抵抗相关组织中实现高剂量、长期的氢气治疗。  

为应对这一挑战，研究人员开发了基于纳米材料的氢气释放策略[170]。他们通过锌-铁（Zn-Fe）电偶反应，加速胃部酸性环境响应性氢气释放。这些锌-铁微/纳米颗粒产生的氢气可有效在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等主要胰岛素抵抗部位蓄积，发挥治疗作用；且在高剂量锌-铁处理下，小鼠未出现明显毒性。  

He等人设计了可释放氢气的酸性响应型纳米胶囊，并研究其在治疗早期非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）及肥胖、糖尿病等其他代谢紊乱疾病中的疗效。结果显示，该氢气纳米胶囊可缓解饮食诱导及突变诱导的小鼠早期非酒精性脂肪性肝病、肥胖与糖尿病，且无任何组织毒性（图13A）。机制研究表明，氢气可通过提高调节糖代谢的微生物——黏液阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的丰度，有效改善肠道菌群失调；同时，氢气还能直接调控肝脏脂质代谢相关关键基因，从而增强脂肪肝的脂质代谢功能[171]。

图13

A）氢气纳米胶囊治疗机制示意图（经许可转载[171]，版权所有：2021年，爱思唯尔出版社）；B）PDA@ZIF-8@AB纳米颗粒（NPs）与PCL@QX-314微球（MSs）的合成制备过程：通过一锅法合成ZIF-8@AB（包裹AB以实现酸性响应性氢气释放），随后包覆聚多巴胺（PDA）并整合至微针（MN）贴剂中；通过乳液法制备PCL@QX-314微球，并将其集成到微针系统中；C）术后切口环境中的作用机制：在酸性伤口环境中，PDA@ZIF-8@AB纳米颗粒释放氢气，减轻氧化应激与炎症反应，在提供持续镇痛效果的同时促进血管生成与细胞迁移；近红外（NIR）照射激活聚多巴胺，诱导光热效应，触发QX-314的可控释放并打开膜离子通道，增强局部镇痛效果（经许可转载[172]，版权所有：2025年，威利-维克希出版社）。

术后疼痛管理是现代麻醉学与围手术期医学的关键问题。氢气在术后伤口管理中具有双重作用——既能镇痛，又能促进组织修复，因此在疼痛缓解研究中具有重要意义。为此，Li与Peng联合开发了一种新型光热微针系统，通过持续释放氢气缓解术后疼痛并促进伤口愈合，为个性化镇痛治疗提供了新方案[172]。  

该系统的核心是将ZIF-8@氨硼烷（AB）纳米颗粒负载于基于透明质酸（HA）的可溶性微针贴剂中，并结合温度响应性聚己内酯（PCL）微球：在酸性微环境中实现氢气的持续释放，同时借助近红外光热效应实现药物的可控递送，最终达到个性化镇痛效果（图13B、C）。  

研究证实，氢气可减轻氧化应激引起的组织损伤，进而阻断炎症反应[66]。这种抗炎作用不仅能减少直接组织损伤，还能间接减轻炎症介导的神经敏化，从而缓解痛觉。因此，氢气的抗炎特性与疼痛管理之间的密切关联，为开发刺激响应型纳米治疗镇痛策略提供了新思路。

5 总结：挑战与展望

本综述探讨了外源性刺激响应型纳米材料在生物医学氢气治疗中的应用。文中从氢气治疗的基本原理出发，阐述了其通过调控氧化还原平衡（基于促氧化与抗氧化双重效应）维持机体稳态的作用机制[1]。为实现氢气的精准生成，本文还分析了纳米材料的催化机制——纳米材料辅助氢气治疗已成为极具潜力的研究方向。目前，研究人员已精心设计出一系列刺激响应型纳米颗粒用于生物医学应用，纳米氢气治疗也展现出良好的治疗前景。  

然而，要进一步提升其治疗效果，仍需克服诸多挑战：  

1. 外源性刺激响应型纳米材料的长期稳定性：这是首要挑战。铂（Pt）、金（Au）基纳米颗粒等贵金属催化剂在光化学/电催化产氢过程中，易因团聚或晶体结构转变导致效率下降[173]，其主要原因是光生载流子复合效率升高及表面羟基吸附饱和。此外，生物环境中的“蛋白冠”会显著影响材料性能[174]——例如，牛血清白蛋白的吸附会改变二氧化钛（TiO₂）纳米颗粒的能带结构，进而影响其催化性能[175]，导致光催化产氢效率降低，同时损害材料的靶向性与刺激响应能力。为解决上述问题，仿生催化界面设计与动态响应系统构建提供了创新方案：研究人员受叶绿体类囊体膜启发，开发出层级结构光催化膜材料，通过模拟叶绿体结构改善光催化反应[176]；同时，表面修饰可减少蛋白冠吸附，显著提升材料稳定性。  

2. 纳米材料的体内代谢行为、潜在免疫毒性及长期生物蓄积问题：在肝脏、脾脏等内皮系统中蓄积的纳米颗粒会激活巨噬细胞，导致白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子持续释放，进而诱发慢性炎症[177]。研究表明，某些金属及金属氧化物（MOₓ）纳米材料可诱导肝损伤，表现为血液生物标志物升高及肝脏组织学改变[178]。更关键的是，尺寸在10-100纳米之间的纳米颗粒，其跨细胞膜转运机制与亚细胞定位效应仍不明确；同时，对肾脏滤过阈值及肝胆排泄效率缺乏系统认知，这也成为调控纳米材料体内分布的核心障碍。因此，研究人员需不断探索提升生物安全性的策略，在临床前研究与临床试验中进一步验证纳米材料的长期稳定性、代谢途径、诱发异常免疫反应的可能性及生物可降解性。  

此外，详细探讨纳米材料多模式产氢的条件对纳米医学发展至关重要。为此，表4系统列出了此类释氢纳米材料在多模式触发条件下的具体操作条件及其局限性（表格内容未提供，此处为标题说明）。

表4 多模式触发释氢纳米材料的具体操作条件及应用局限性

| 触发方式（Triggers） | 具体条件（Specific conditions） | 特定疾病场景（Specific disease scenarios） | 局限性（Limitations） |

氢气治疗窗口的量化严重制约着临床转化进程。氢气具有典型的“双相剂量效应”：低剂量时，其活性氧调控作用不显著；高剂量时，则会抑制线粒体活性，导致能量代谢紊乱[1]。目前研究主要依赖体外细胞模型，缺乏体内实时监测手段。需特别注意的是，氢气生成速率必须控制在合理范围内，以避免气泡引发栓塞等副作用。基于现有研究，可利用生物成像技术引导并监测氢气治疗，实现病灶部位的精准治疗。  

建立氢气生成特性与生物效应之间的定量关系模型，是解决剂量挑战的关键。通过整合材料参数（粒径、表面电荷）、刺激条件（光强、超声、磁场强度）与生物响应数据（活性氧浓度、细胞凋亡率），可构建动力学模型。经该模型优化后，能响应外源性刺激产氢的纳米材料可在更严重疾病的治疗中发挥更佳效果。  

当前迫切需要国际合作，建立涵盖降解产物元素分析、免疫激活评估及代际毒性研究的统一安全性评价标准体系，为临床应用构建坚实的安全屏障。通过材料科学、计算模拟与临床医学的深度融合，外源性刺激响应型产氢纳米材料有望实现从基础研究到精准氢气医学临床应用的跨越式发展，为多种重大疾病的治疗提供创新解决方案。