癌症脂肪伴侣能够感应必需脂肪酸以驱动肿瘤生长

饮食中的营养物质为细胞的生长和增殖提供了必需的原材料。尽管均衡的饮食有助于身体健康，但过多的营养物质，如碳水化合物和脂肪，会干扰细胞的生理过程，增加患癌症等疾病的风险。在分子层面确定特定营养物质如何影响细胞生长机制，对于理解营养对人类健康的影响至关重要。这一机制的关键组成部分是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）这种酶。mTOR 与其他蛋白质结合形成两种不同的复合物（mTORC1 和 mTORC2），它们调控着合成代谢的各个方面（1）。然而，mTOR 复合物如何感知营养物质，尤其是脂质或脂肪，在很大程度上仍未被探索。在本期《科学》杂志的第 1164 页，昆杜罗斯等人（2）报告了 mTORC1 感知 ω-6 亚油酸（ω-6 LA）的机制，ω-6 LA 是一种饮食中的长链多不饱和脂肪酸（PUFA），这为特定癌症如何依赖这种必需脂肪来实现肿瘤生长提供了线索。

感知与癌症细胞增殖相关的饮食脂肪

多不饱和脂肪酸 ω-6 亚油酸（ω-6 LA）可诱导雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）的激活，mTORC1 是合成代谢生长和细胞增殖的关键调节因子。脂质伴侣脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）对 ω-6 LA 具有高亲和力，它直接与 mTORC1 结合以增强其激活作用，从而促进细胞生长和增殖。在三阴性乳腺癌细胞中，FABP5 的表达增加，使得这些肿瘤对饮食中的 ω-6 LA 高度敏感。

图表制作：K. 霍洛斯基/《科学》杂志

哺乳动物细胞利用多不饱和脂肪酸（PUFA）来形成细胞膜，并且这些脂肪酸可以被代谢成其他脂质衍生物，用作燃料或信号分子。然而，与大多数脂肪不同，ω-6 LA 和另一种多不饱和脂肪酸 ω-3 亚麻酸（ω-3 ALA）都是必需脂肪酸，这意味着人类无法自行合成它们。相反，必须通过饮食来源获取，如鱼类、坚果和植物油。值得注意的是，ω-6 LA 在西式饮食中更为丰富，而 ω-3 ALA 在地中海饮食中含量较高。尽管一些研究强调了多不饱和脂肪酸对健康的益处，但这些脂肪的合适饮食摄入量仍存在争议（3）。这种争议源于对这些脂质细胞内靶点的有限了解。昆杜罗斯等人通过研究表明，ω-6 LA 而非 ω-3 ALA 或其衍生物是 mTORC1 的直接激活剂，从而将 ω-6 LA 与细胞的核心生长机制联系起来，填补了这一知识空白。这进一步强化了这样一种观点，即过量的脂肪，即使是必需的 ω-6 LA，也可能通过过度刺激 mTORC1 并进而导致细胞生长失调而产生不良影响。

昆杜罗斯等人发现，ω-6 LA 对 mTORC1 的影响取决于脂质伴侣脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）的含量。与其他脂肪酸结合蛋白一样，FABP5 能与不同类型的脂肪结合，并使它们（尤其是疏水性很强的长链脂肪酸）能够穿越血液和细胞的水环境。由于 FABP5 参与了多种疾病以及脂质代谢过程（4），它已受到了广泛关注。昆杜罗斯等人观察到，FABP5 充当了一种衔接分子，将 ω-6 LA 的可利用性与 mTORC1 的激活联系起来（见图）。在存在 ω-6 LA 的情况下，FABP5 与 mTORC1 的一个组成部分，即 mTOR 调节相关蛋白（Raptor）结合。这种相互作用增强了 mTORC1 复合物的组装以及与底物的结合。由 ω-6 LA-FABP5 激活的 mTORC1 会增加特定底物的磷酸化水平，这些底物包括核糖体蛋白 S6 激酶（S6K）和真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 1（4E-BP1），它们负责调节蛋白质的合成（5）。

ω-6 LA-FABP5 激活 mTORC1 的具体机制尚不清楚，不过这很可能涉及到与 Ras 相关的鸟苷三磷酸酶（GTPase）（Rag）以及脑富集 Ras 同源物（Rheb）GTPase，它们也会介导 mTORC1 对氨基酸浓度的反应而激活（6）。昆杜罗斯等人的研究结果表明，mTORC1 整合了来自各种营养物质的信号输入，以协调生长信号。值得注意的是，即使在没有氨基酸和生长因子的情况下，ω-6 LA 也能激活 mTORC1，这意味着脂质可以为 mTORC1 的激活提供不同的调节信号。其他脂质，如磷脂酸、油酸和棕榈酸，也能激活 mTORC1（7），但它们不需要 FABP5 的参与（2）。我们需要进一步研究来阐明 mTORC1 是如何感知各种不同脂质的。确定脂质诱导的 mTORC1 和 mTORC2 的激活如何影响用于膜组装和其他合成代谢过程的脂质的动态运输，将是未来研究的一个重要领域。

ω-6 LA 具体是如何促进恶性肿瘤发展的呢？尽管与其他脂肪酸结合蛋白相比，FABP5 在体内广泛表达，但其在包括乳腺癌在内的多种癌症类型中的含量会增加（8）。在乳腺癌患者中，FABP5 的高表达与较差的无复发生存率相关。昆杜罗斯等人发现，在所谓的三阴性乳腺癌（缺乏雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体 2（HER2））细胞中，FABP5 的含量高于受体阳性的乳腺癌细胞。通过细胞模型，作者们证明了 FABP5 的表达水平及其结合脂肪酸的能力对于 ω-6 LA 激活 mTORC1 至关重要。值得注意的是，植入三阴性乳腺癌细胞的小鼠在喂食含有 ω-6 LA 的饮食时肿瘤生长加快，而喂食含有 ω-3 ALA 的饮食时则不会，这证实了 FABP5 含量丰富的肿瘤可能对饮食中的 ω-6 LA 有更大需求的观点。这就提出了一个问题，即在肿瘤的起始和进展过程中，FABP5 的表达是如何变化的。在癌症中，FABP5 表达的增加通常与其他脂质代谢和细胞增殖调节因子的表达增加相关（9），这表明这些基因受到了协同调节。非肿瘤来源，如脂肪组织，是否会对循环中 FABP5 的含量产生影响（将脂质输送到肿瘤和其他组织），这一点值得进一步研究（10）。由于 ω-6 LA 只能通过饮食获取，限制其摄入量可能对 FABP5 含量高的患者有益。研究过量的饮食脂肪在重新编程细胞和全身代谢从而导致基因表达失调方面所起的作用，应该能为癌症起始和进展的潜在机制提供有价值的见解。

目前正在研究将脂肪酸结合蛋白（FABP）作为癌症治疗靶点（11）。临床上也有针对癌症中 mTOR 的治疗尝试，尽管由于毒性问题，这些尝试的效果并不显著（12）。结合抑制 mTOR 和 FABP5，或者阻断它们之间的相互作用，并限制饮食中 ω-6 LA 的摄入，可能是治疗依赖于 ω-6 LA-FABP5-mTORC1 轴来实现细胞增殖的癌症的一种治疗策略。均衡摄入 ω-6 LA 和 ω-3 ALA 在促进健康免疫方面已越来越受到关注（3）。未来的研究应该探索如何通过调节这些脂质的含量来重新调节不同细胞类型中的生长信号，以预防癌症。