免疫系统衰老是身体衰老的一个明确表现，如何缓解甚至逆转免疫系统衰老，可能是提高健康水平甚至让人重新年轻的策略。干细胞一直被认为是幼稚或年轻细胞，其实干细胞本身也不一样，《自然》最近刚刚发表的论文从这个角度出发，针对性减少老年动物体内异常的干细胞后，动物表现出更年轻的免疫系统。这一研究给抗衰老和再生医学提供了重要新概念和手段。

在科学家们减少了年老动物体内异常的干细胞后，老年老鼠发展出了更年轻的免疫系统。这项技术加强了老年啮齿类动物对病毒感染的反应，并降低了炎症的迹象。

这一方法于3月27日发表在《自然》杂志上，通过用抗体处理老年老鼠，以减少一群能够产生多种其他细胞类型的干细胞群体，包括那些导致炎症的细胞。过度的炎症会对身体造成严重破坏，而这些促炎性干细胞随着老鼠和人类的老化而变得占主导地位。

在这种方法可以在人类身上进行测试之前还需要数年时间，但是构成免疫细胞生产的干细胞生物学的许多方面在老鼠和人类之间是相似的。加州大学圣地亚哥分校的干细胞生物学家罗伯特·西格纳（Robert Signer）表示：“这是一个非常重要的第一步。”他没有参与这项研究。“我很高兴看到他们接下来会如何开展这项工作。”

失衡的免疫系统

几十年来，加州斯坦福大学的欧文·韦斯曼（Irv Weissman）小组的研究人员一直在辛苦追踪血液干细胞的命运。这些干细胞补充了身体的红细胞（它们将氧气从肺部输送到身体的各个部分）和白细胞（它们是免疫系统的关键组成部分）的储存。

2005年，韦斯曼和他的同事们发现，随着老鼠的老化，血液干细胞的群体发生了转变。在年轻老鼠中，两种类型的血液干细胞之间存在平衡，每一种都滋养免疫系统的不同分支。'适应性'分支产生针对特定病原体的抗体和T细胞；'先天性'分支产生对感染的广泛响应，如炎症。

然而，在老年老鼠中，这种平衡向促炎性的先天免疫细胞倾斜。在年长人类的血液干细胞中也报告了类似的变化，研究人员推测这可能导致生成新的抗体和T细胞反应的能力减弱。这可能解释了为什么老年人更容易受到流感病毒和SARS-CoV-2等病原体的严重感染，以及他们对疫苗的反应比年轻人弱。

恢复平衡

如果情况确实如此，那么恢复血液干细胞群体的平衡也可能使免疫系统恢复活力。团队通过生成与主要产生先天免疫细胞的血液干细胞结合的抗体来测试这一点。然后，他们将这些抗体注入老年老鼠体内，希望免疫系统会摧毁被抗体结合的干细胞。

抗体治疗使接受治疗的老鼠的免疫系统恢复了活力。它们对疫苗的反应更强，比未接受治疗的老年老鼠更能抵御病毒感染。接受治疗的老鼠还产生了比未经治疗的老年老鼠更低水平的与炎症相关的蛋白质。

西格纳说，这是一个重要的证明，表明不同群体的血液干细胞影响免疫系统的老化方式。

但是，洛杉矶加州大学大卫·格芬医学院研究白细胞发育的恩卡·蒙特西诺-罗德里格斯（Enca Montecino-Rodriguez）表示，抗体治疗可能不仅仅影响了占主导地位的血液干细胞群体。治疗可能还会影响血液干细胞所在的环境。或者它可能清除体内的其他老化细胞，或触发影响老鼠对疫苗和病毒反应的免疫反应。

韦斯曼说，他的团队正在研究一种类似的方法来重新平衡老化的人类血液干细胞。但即使假设有足够的资金和没有意外的挫折，至少也需要三到五年的时间才能开始在人体上进行测试。

与此同时，他的团队将继续研究老鼠，以了解更多关于抗体疗法的其他效果，例如它是否影响癌症或炎症性疾病的发病率。“老年与年轻血液形成系统之间的差异非常大，”韦斯曼说。“这不仅仅是骨髓的差异。这是全身的差异。”

图1| 消耗有偏差的干细胞使老年老鼠的血液恢复活力。a, 血液中的衰老特征是骨髓偏向造血干细胞（HSCs）数量的扩张，这些细胞优先产生髓系祖细胞，进而分化为先天免疫系统的细胞。这是以牺牲淋巴祖细胞的产生为代价的，后者分化为适应性免疫系统的细胞（T细胞和B细胞），并源自平衡的HSCs，这些细胞不优先产生特定谱系。不平衡的血细胞产生导致对感染的适应性免疫反应差，以及由于促炎分子产生的增加而引起的高水平炎症。b, Ross等人2设计了一种治疗策略来振兴老化的免疫系统。老年老鼠被给予针对髓系偏向HSCs表面优先表达的蛋白质的抗体治疗，从而消耗这些细胞并保留平衡的HSCs。残留的HSCs重新平衡了髓系和淋巴系细胞的产生，这减轻了炎症并增加了初始T细胞和成熟B细胞的丰度。这提高了对疫苗接种的反应性和对病毒感染的控制能力——使血液恢复到“年轻”状态。

Anti-ageing antibodies revive the immune system (nature.com)

衰老是大多数慢性病的主要危险因素。随着全球人口继续老龄化，减轻老龄化影响的干预措施可能会延长人类健康寿命，从而对健康、经济和整个社会产生深远影响。许多与年龄相关的疾病和组织功能下降与干细胞的健康和功能的改变有关，包括血液中的干细胞1.在《自然》杂志上写作，罗斯等人。2报告称，一种基于抗体的疗法可以消耗异常干细胞，通过重新平衡血细胞的产生来恢复老年小鼠的免疫系统。

造血干细胞 （HSC） 在一生中再生血细胞。年轻个体中的大多数造血干细胞有可能分化为任何谱系的血细胞（平衡造血干细胞），但造血干细胞的某些亚群表现出谱系偏倚分化3,4.随着年龄的增长，偏向于产生髓系细胞的造血干细胞的比例显着增加5–7— 包括红细胞、血小板和先天免疫系统细胞，如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。在老年人中，髓样细胞的产生增加与适应性（获得性）免疫受损、慢性炎症和一组称为骨髓增生性肿瘤的血癌发病率较高有关。因此，恢复“年轻”造血干细胞功能的干预措施可能对增强免疫力、降低慢性炎症性疾病的发病率和严重程度以及预防血液疾病产生巨大影响。

据报道，细胞内源性和细胞外源性的一些变化有助于在衰老过程中优先增加髓样偏向的 HSC 数量8.然而，潜在的机制仍未完全了解，这阻碍了有效恢复和重新平衡老化的 HSC 池的努力。为了克服这一障碍，Ross 等人。试图使用抗体介导的疗法来靶向和消耗老年小鼠中偏向髓样的造血干细胞，从而使残留的年轻造血干细胞能够通过重新平衡血细胞的产生来增强适应性免疫反应并减轻全身炎症（图1）。

作者利用了髓样偏向造血干细胞的一个关键特征：一组在其细胞表面表达的蛋白质，使它们与平衡的造血干细胞不同9.通过挖掘转录数据集，作者确定了三种细胞表面蛋白，这些蛋白可能可用于识别、分离和靶向老年小鼠以及人类中的髓样偏向造血干细胞，而脱靶效应最小。

基于他们在抗体治疗方面的广泛专业知识，Ross及其同事建立了一种抗体调节方案，其中老年小鼠接受针对作者鉴定的细胞表面蛋白的抗体治疗。使用一种称为流式细胞术的技术，他们证实抗体预处理优先耗竭髓样偏向的造血干细胞，并且平衡的造血干细胞大多幸免于难。他们通过分析治疗后HSC的基因表达谱进一步验证了这些发现，并发现“旧的”髓样偏向HSC基因特征已经下降，而“年轻”平衡的HSC基因特征被保留下来。

体内髓样偏向造血干细胞的耗竭提出了一个关键问题：老年成年小鼠中残留的造血干细胞能否持久地恢复年轻、平衡的血液生成，或者挥之不去的细胞内在缺陷以及衰老组织微环境中的外在改变是否会阻止年轻化？引人注目的是，作者发现单疗程的抗体预处理是持久的：髓样偏向的HSC的相对数量在治疗后至少两个月保持抑郁。

此外，接受抗体调节的老年小鼠在治疗后至少四个月积累淋巴祖细胞，这些细胞可以产生适应性免疫系统细胞（T细胞和B细胞）。这些动物还具有大量幼稚T细胞和成熟B细胞，这两种细胞都能够对新抗原产生免疫反应。这导致随后与年龄相关的免疫衰退相关的细胞的相对丰度减少，称为耗竭的T细胞和与年龄相关的B细胞。鉴于先前的一项研究，这一结果令人惊讶，该研究通过根除炎性浆细胞（产生抗体的 B 细胞）耗尽了髓样偏向的 HSC;这被发现可以减少髓样细胞的产生，但不能促进淋巴细胞产生的恢复10.

在目前的研究中，抗体预处理后B细胞和T细胞的产生增加提出了一个令人兴奋的可能性：髓样偏向HSC的耗竭能否增强老年人的适应性免疫功能？与年轻人相比，老年人通常更容易受到严重感染，对疫苗的反应也较差。罗斯等人。证明，与未经治疗的老年小鼠相比，那些接受抗体调节的小鼠在接种疫苗后产生了更多的病毒特异性T细胞，并且更有能力抵抗随后的病毒感染。

尽管髓样偏向造血干细胞的耗竭不足以完全恢复适应性免疫反应，但结果清楚地表明，干细胞命运测定和正常造血分化的中断会导致老年人的免疫功能障碍。适应性免疫的下降也是由淋巴祖细胞的内在年龄相关缺陷以及外周免疫器官中成熟B细胞和T细胞的功能下降引起的。即便如此，Ross及其同事的研究提出了一种可能性，即靶向髓样偏向HSC可以提高老年人的免疫力，从而降低与感染相关的发病率和死亡率。除了部分重新平衡血细胞生成和恢复适应性免疫外，在老年小鼠中消耗髓样偏向的HSCs还减少了在血液中循环的几种炎症介导分子的丰度。因此，这种方法有可能减轻“炎症”并降低各种与年龄相关的炎症性疾病的发生率和严重程度。

衰老与一种称为克隆性造血的疾病的患病率增加有关，其中具有相同基因突变的造血干细胞亚群扩大，在某些情况下，在造血干细胞库中占主导地位;反过来，这会增加患血癌和心血管疾病的风险。罗斯等人。认为靶向耗竭髓偏向的造血干细胞可以优先根除这些显性或癌前造血干细胞克隆。然而，抗体预处理实际上可能通过缩小造血干细胞的总库来加剧克隆性造血的出现。 髓样偏向造血干细胞的耗竭可能迫使剩余的造血干细胞库代偿性扩张，并对携带有利突变的残留造血干细胞产生选择性压力;最终，这可能会加速克隆显性并进展为癌症。

尽管淋巴细胞产生的减少（淋巴细胞生成）可能导致老年人的适应性免疫受损，但先前的研究表明，这种减少可能带来肿瘤抑制的好处11.淋巴白血病是儿童中最常见的癌症形式，淋巴祖细胞中肿瘤抑制基因的年龄相关激活有助于防止这些细胞在成年后癌变，但这是以维持强大的淋巴细胞生成为代价的11.因此，加强老年人的淋巴细胞生成可能会增加他们患淋巴癌的风险。然而，淋巴白血病风险增加的负担可以通过增强免疫监测提供的对感染的更大保护和其他癌症风险的降低来抵消。

消除衰老的根本驱动因素对于预防几种与年龄有关的疾病至关重要。到目前为止，一类称为senolytics的药物的进展一直处于这一努力的最前沿，该药物广泛靶向组织中的衰老细胞。Ross及其同事现在证明，专门针对异常的、谱系偏向的造血干细胞是一种令人兴奋的方法，可以振兴免疫系统并减轻衰老的一些不利影响。