赫尔穆特·西斯,富尔维奥·乌尔西尼

摘要

对氧化剂和亲电试剂的研究已经从关注对生物分子的损伤转向更细粒度的生理领域。氧化还原转变，因为从稳态氧化还原调定点的偏移持续进行，以维持氧化还原平衡。目前对这些主题的兴奋源于最近的研究提供了机制解释，从而产生了更具体和差异化的问题。本评论重点介绍氧化还原应激和稳态的反馈恢复作为积极维持生理健康的概念，并简要讨论了以 COVID-19 为例的氧化还原应激对病毒感染的反应。

Sies H, Ursini F. Homeostatic control of redox status and health. IUBMB Life. 2022 Jan;74(1):24-28.

1 引言

稳态机制是健康标志的基本特征，健康被设想为一个活跃的生物过程。实现生理健康依赖于进化的机制，通过具有顺势动力学特征的抵抗力、耐受性和弹性来维持体内平衡。对体内平衡的持续生理持续警报被视为正常压力，与非生理困扰不同，后者是 Selye 引入的主要区别。最近总结了压力和压力反应概念的演变。

氧化还原反应是生命过程的重要组成部分。对氧、铁、铜、硫、硒和氮、自由基氧化和防御机制的生化研究揭示了使用氧化还原反应在能量捕获、逃避氧气毒性和生产化学分子武器方面惊人的多样性和灵活性。因此，在快速和可逆的过程中，能够进行生化控制氧化的化学物质也被用于信号传导也就不足为奇了。由于存在氧气的生命是通过不同能量昂贵的机制的复杂整合而成为可能的，因此相同的概念也适用于控制氧化还原信号传导中涉及的生理过程。

在这种情况下，氧化还原稳态是一个持续不断的挑战。因此，维持氧化还原稳态作为健康不可或缺的组成部分，要求必须控制给定氧化是生理信号一部分的事件，以抵消生化反应，关闭信号并恢复氧化还原稳定状态。在受控途径的框架内，特定氧化还原对的稳态向氧化转移的条件已被定义为氧化共应激，以确定反应的内在生理相关性。这标志着与氧化窘迫的原始定义不同，当时氧化压倒了不再能够恢复稳态氧化还原稳态的抵消反应。

1.1 概念背景：氧化还原稳态

Panta rhei，万物流动，归因于以公元前五世纪弗所学派的赫拉克利特，是流动平衡概念的本质，由冯·贝塔兰菲在生物物理学中开创，用于表征开放的代谢系统。动态平衡，称为稳态，与热力学平衡相反，热力学平衡的净通量为零。保持稳态需要持续监测通量，以平衡流入和流出。波动和不连续性是代谢稳定状态的标志。开放代谢系统的特点是围绕调定点的振荡，而调定点又会发生变化和适应。时空控制是核心。

根据贝纳德和坎农的定义，对“健康生理学”的影响分别定义为维持整体环境或体内平衡，我们也可以参考希腊斯多葛学派哲学，指的是Ataraxia——没有痛苦——拉丁诗人贺拉斯（公元前一世纪）在Aurea Mediocrites（中庸之道）的概念中阐述了这个概念——中庸之道——表明极端之间的中间是最可取的。

1.2 维持氧化还原稳态调定点的Eustress

在氧化还原调控中，各种活性氧化剂和亲电试剂与大分子的细胞机制相互作用，特别是蛋白质和核酸。特别是活性氧和各种亲电试剂参与氧化还原信号传导，活性氮和硫物种也是如此。名副其实的分子相互作用氧化还原网络形成了生理功能的氧化还原结构在反应性物种相互作用组中。从稳态调定点偏移的生理范围的最小化已由“稳态空间”的概念定义或“金发姑娘区”。在应激生理学方面，这个范围是氧化还原真应激的范围，对氧化还原稳态保持持续警惕。如果偏移发生在氧化方向上，则为氧化性应激，在不受反馈控制时会演变为痛苦。虽然已经详细研究了氧化性应激（参见有关该主题的书），还原应力的实际相关性受到质疑，虽然回应并提出了分子机制。事实上，可以假设，在有氧代谢的代谢条件下，向平衡氧化侧的偏移占主导地位。在这方面，朝向更还原状态的反应仅限于那些增加亲核张力以关闭由信号传导氧化应激带来的亲电信号的反应。基石机制是由亲电试剂操作的核因子Nrf2的反馈激活。

1.3 氧化还原应激源感应Nrf2和小剂量兴奋效应

由不同应激源激活的真应激与对应激的稳态反馈反应之间广泛公认的联系是核因子Nrf2（图1）。

图1三大激素应激反应系统的主要定位。健康的生理范围主要由NRF2覆盖，而氧化剂和亲电试剂的超生理负荷导致NF-kB依赖性炎症反应，当最终未解决导致细胞死亡时。对亚生理（还原性）挑战的反应，例如，由于缺氧，由 HIF 控制

亲电试剂，其中由多不饱和脂质氧化降解产生的羟基壬烯醛是原型，以及氧化剂，如过氧化氢通过与 Kelch-ECH 相关蛋白 1 （Keap1） 相互作用而起作用。这启动了 Nrf2 向细胞核的转移，并激活了 200 多个基因的表达，这些基因除了增加抗氧化防御能力外，还将新陈代谢转向分解代谢，在能量上更有利于对比对损伤的能量昂贵反应。因此，Nrf2 通过抗应激机制发挥作用，恢复应激源和相关炎症所挑战的稳态稳态。Keap1的激活剂，包括营养素和药物，是小剂量激活反应的参与者。当不足时，这种调节机制与稳态的稳定改变有关，导致疾病状态与反馈控制不足产生的疾病状态相对应。总之，通过对真应激和亲核反应的推理，我们认为小剂量激活刺激的健康支持活性是生理健康的重要标志之一。

因此，支持动态氧化还原平衡的基本事件顺序如下：压力源（或信号）-氧化剂和/或亲电试剂的增加> -通过靶标中氧化还原敏感功能转移>信号转导 ->关闭信号的反应的反馈激活 ->体内平衡的重建。因此，未能重新排列氧化还原稳态构成了体内平衡改变的条件，并被视为健康状况下降。从本质上讲，我们认为生理健康的一个主要标志是能够保持氧化还原稳定状态，从而摆脱对压力源的反应引发的过量氧化。

总之，对功能上有用的氧化共应激的反馈响应是由增加亲核音的氧化剂和亲电试剂操作的，这防止了向破坏性氧化窘迫的演变。换句话说，恢复氧化还原稳态的主要机制是激素（图1）。从营养或新的化学合成中获得的化学物质 有能力促进氧化还原稳态的恢复。对于这种机制，提出了术语“副激素”对于没有内在毒性的化学品，但由于其亲电特性，仅模仿潜在有毒亲电试剂对 Keap1 的影响。我们预计 Nrf2 诱导剂的使用将很快得到关于退行性疾病演变以及可能减轻病毒感染发生率和结果的可靠临床证据的验证。

1.5 开放性问题

本评论的重点是氧化还原真应激作为生理学中的一个概念。为了进一步理解，需要考虑几个问题，其中包括：（a）在时空方面，什么决定了给定细胞及其亚细胞组织的氧化还原调定点？（b） 什么界定了生理应激范围的带宽，即中庸之道的程度，它表征了过渡到痛苦的临界边缘？（c）是什么协调了各种应激反应机制？