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NIH暂停了一项3000万美元潜在中风药物试验

已有 2312 次阅读 2023-12-2 18:15 |系统分类:海外观察

美国国立卫生研究院(NIH)暂停了一项旨在保护中风后大脑的实验性药物的重大人体试验。与此同时,NIH对最近播出的关于该药物安全性的担忧以及支持其承诺的实验室研究是否包含操纵的图像和数据展开了调查。

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该机构在1116日的举动是在《科学》杂志对名为3K3A-APC的候选药物研究进行调查3天后做出的。举报人认为,由一家名为ZZ Biotech的公司赞助的早期2期试验的数据暗示,3K3A-APC实际上可能会增加中风患者的死亡或残疾。他们进一步确定了南加州大学(USC)神经科学家贝里斯拉夫·兹洛科维奇(Berislav Zlokovic)及其同事的数十篇论文中潜在的科学不端行为,其中一些是关于3K3A-APC或相关主题的。ZZ Biotech的联合创始人Zlokovic没有回应对NIH行动发表评论的请求。

美国国立卫生研究院(NIH)资助的3期试验计划在未来几个月内开始,涉及1400名刚刚患有急性缺血性中风的人。但是,StrokeNet国家协调中心(一个计划进行试验的联盟)的共同研究员Pooja Khatri《科学》杂志承认,NIH已经停止了这项研究。ZZ Biotech的首席执行官肯特·普赖尔(Kent Pryor)也告诉《科学》杂志,试验NIH调查期间启动活动已暂停,并表示他无法对调查完成的时间表发表评论。

美国国立卫生研究院拒绝就试验状态或调查发表评论。南加州大学的一位发言人已经对兹洛科维奇实验室的受质疑工作进行了审查,称该大学“认真对待任何与研究诚信有关的指控”。

“我认为暂停试验,直到临床前药物测试中潜在的不当行为的任何影响得到解决,以确保该化合物对人类是安全的,这是正确的途径,”加州大学旧金山分校神经学家和StrokeNet首席研究员Wade Smith说。“这种药物可能在人类身上起作用,所以丢弃它是一种耻辱,”他补充道。“或者,使用可能不安全的化合物会更糟。

该试验将在血凝块阻塞大脑部分血液供应后不久给予患者安慰剂或3K3A-APC。该药物由Zlokovic及其同事开发,是一种称为活化蛋白CAPC)的酶的改良版本。细胞和动物研究表明,3K3A-APC可减少中风后的脑出血和细胞死亡。美国国立卫生研究院(NIH)去年承诺为3期试验提供高达3000万美元的资金,这是3K3A-APC可能被批准用于治疗缺血性中风之前的最后一个主要实验障碍。

但是,仔细分析了同样由NIH资助的1102期试验结果的举报人强调,在3K3A-APC治疗后不久发生了6例死亡,而安慰剂组则有1例死亡。他们还认为,这种实验药物可能与某些患者的中风后残疾有关。3K3A-APC的支持者表示,这些差异在统计学上并不显着,3期试验将解决对药物安全性的任何疑问。

除了安全问题之外,举报人发送给NIH113页档案还详细说明了兹洛科维奇及其同事在实验室实验中看似不当的图像重用和明显的图像操纵,这些实验可以追溯到25年前。许多人专注于 3K3A-APC APC。该档案还描述了看似被篡改的数据,以支持兹洛科维奇关于血脑屏障在中风和阿尔茨海默病中的作用的假设。兹洛科维奇此前通过他的律师表示,档案的部分内容是基于“不正确”的信息和前提。但自从《科学》杂志向他发送了档案后,兹洛科维奇已经对引用的一些可疑图像进行了更正,并承诺了其他图像。

史密斯和其他审查《科学》杂志档案的人表示,在对举报人提出的问题进行全面调查之前,不应进行第三阶段试验。南加州大学和美国国立卫生研究院也可能在研究兹洛科维奇实验室的实践。该实验室的四名前成员匿名告诉《科学》杂志,这位南加州大学的科学家恐吓并向他的实习生和初级科学家施压,以确保实验结果符合他的假设。兹洛科维奇没有回应早些时候对这些指控发表评论的请求。

兹洛科维奇领导着南加州大学的Zilkha神经遗传学研究所,该研究所由30多个实验室组成,并从政府机构和慈善机构筹集了超过1亿美元用于他自己的研究。


2022 年,美国国立卫生研究院 (NIH) 对一种旨在限制中风后脑损伤的实验性药物下了大赌注。该机构承诺投入高达3000万美元,在一项针对1400人进行急性缺血性中风后不久的研究中管理一种名为3K3A-APC的化合物,这是一种危险的疾病,其中凝块会阻止血液流向大脑的一部分。

Misconduct concerns, possible drug risks should stop major stroke trial, whistleblowers say | Science | AAAS

这场赌博似乎是有道理的。实验室研究,大部分由长期受助者,著名的南加州大学(USC)神经科学家贝里斯拉夫·兹洛科维奇(Berislav Zlokovic)进行,已经产生了有希望的数据。由兹洛科维奇共同创立的一家名为ZZ Biotech的公司赞助的小型药物安全性研究也令人鼓舞。对 期试验数据的分析表明,该治疗减少了中风患者接受去除凝块手术、血栓破坏药物组织纤溶酶原激活剂 tPA) 或两者兼而有之后微小、无症状脑出血的数量。

多年来,科学家们一直试图减少中风后脑细胞死亡、出血和炎症,其中一些是由血脑屏障的破坏引起的,血脑屏障是一种微小的血管系统,提供氧气和营养,但保护大脑免受有毒物质的侵害。tPA是美国和欧洲唯一获批的中风药物,可以通过清除中风的阻塞物来大大减少死亡和残疾,但这种药物也会导致危险的脑出血ZZ Biotech表示,3K3A-APC可以帮助减轻这种损伤并防止脑细胞死亡。

由于其有可能解决未满足的医疗需求,美国FDA给予该化合物快速通道地位,并有望加速批准和优先审查ZZ Biotech表示,新的试验应该在几个月内开始。

但是,《科学》杂志从一小群举报人那里获得的一份长达113页的档案描绘了一幅不那么令人鼓舞的画面。他们提交给NIH的档案强调了来自2期试验的证据,即实验性补救措施实际上可能增加了治疗后第一周的死亡率:接受3K3A-APC66名中风患者中有6名在此期间死亡,而安慰剂组的44名患者中有1人死亡,尽管死亡率在一个月后趋于平衡。接受该药物的患者在治疗后90天的试验结束时也趋向于更大的残疾和依赖性。

更让人担忧的是,该档案还强调了兹洛科维奇实验室的数十篇论文的证据 - 包括许多支持该化合物已准备好进行人体测试的观点 包含看似篡改的数据,表明科学不端行为。举报人说,用于蛋白质鉴定和其他目的的图像的明显变化似乎使结果偏向于科学家的假设,其中包括关于血脑屏障及其在中风和阿尔茨海默病中的作用的有影响力的想法,以及3K3A-APC如何影响它。

一位发言人说,兹洛科维奇的机构南加州大学将秘密审查档案的内容,并补充说,南加州大学认真对待任何与研究诚信有关的指控。兹洛科维奇拒绝了就举报人的调查结果接受采访的请求。但代表他的律师在一份声明中告诉《科学》杂志,兹洛科维奇致力于与南加州大学的调查充分合作该声明没有提供具体细节,但指出档案中的一些内容基于兹洛科维奇教授知道完全不正确的信息和前提,或者与实验室未完成的实验有关。

但兹洛科维奇实验室的四名前成员匿名接受《科学》采访时表示,举报人发现的异常现象并非偶然。他们描述了兹洛科维奇实验室的有一种恐吓文化在这种恐吓文化中,兹洛科维奇经常敦促实验室成员调整研究数据。其中两人说,兹洛科维奇有时会让人们在实验完成后更换实验室笔记本,以确保记录中只包含所需研究结果。有明显案例表明,他曾经指示人们操纵数据以符合试验假设,实验室的一名成员说。

康奈尔大学克里斯·谢弗说:“我立刻感到恶心。...科学记录的完整性对于我们的工作至关重要,以至于看到这种数据异常是令人痛苦的。

鉴于档案调查结果,其作者希望暂时停止所有3K3A-APC的临床试验。多位神经学家和神经科学家审查了《科学》杂志的档案,对此表示同意。在服用药物的头几天,死亡率增加了四倍,这真的让我停顿了一下,加州大学旧金山分校的神经学家韦德史密斯说。史密斯发现举报人的报告非常令人不安,以至于他在阅读后一夜都无法入睡。

史密斯和其他人指出,由于这种药物必须在中风后不久给药,数百名患者或其代理人的家人可能只有几小时甚至几分钟的时间来决定是否参加试验。鉴于史密斯在支持3K3A-APC所谓的保护作用的临床前研究中所谓的科学欺诈,他认为在NIHUSC和其他组织能够解决举报人的指控之前,该试验不应继续进行。如果我们对该临床试验错了,我们真的让一些人感到不安,那么我很抱歉,史密斯说。如果情况属实,则是一场灾难

总而言之,举报人对兹洛科维奇团队发表的35项基础研究的图像以及关于3K3A-APC2期试验的两份报告的数据表示担忧。这些出版物只有一个共同的作者:兹洛科维奇。在其中的29篇论文中,包括关于第二阶段试验的主要报告,他占据了最后一个作者的位置,表明他的高级角色。甚至没有其他作者出现在档案的一半论文中。

兹洛科维奇的一些合作者认为,他实验室以外的大量工作支持了潜在药物的前景,足以继续进行3期试验。但首席举报人范德比尔特大学神经科学家马修·施拉格(Matthew Schrag)希望美国NIH在看到档案后推迟,并开始对受到质疑的论文进行全面审查。许多文章似乎值得撤回,而且这可能也涉及一系列资助,该文件的介绍指出。美国NIH告诉《科学》杂志,NIH非常重视研究诚信问题,但拒绝对此事发表评论。

档案中描述的大部分数据显然,不可否认,是虚假陈述的结果,一位研究与兹洛科维奇相同的主题的著名神经科学家说。这让我很难过,因为他是这个学术社区中非常受人尊敬的成员。这位研究人员坚持不愿透露姓名,担心卷入一场他预测将威胁到兹洛科维奇职业生涯的争议。

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作为一名著名的、不拘一格的神经科学家和生物技术企业家,兹洛科维奇很少犯错——作为医学博士-博士研究员、研究所负责人、企业家,甚至是一位才华横溢的业余歌剧歌手。在兹洛科维奇稳步攀升到学术平流层的整个过程中,这位魅力四射的医生——朋友和亲密同事的贝扎”——总是抽出时间来保持他的发声天赋。

科学需要清晰而完美的语言,而音乐是一种通用语言,他告诉他的赞助人之一治愈阿尔茨海默氏症基金会。几年前,他在一次神经科学会议招待会上证明了这句格言,并推出了可信版本的《O Sole Mio》,让年轻观众明显感到高兴。

兹洛科维奇甚至认为歌剧为他毕生的研究兴趣打开了一扇门。在伦敦伊丽莎白女王学院的奖学金期间,他的系主任邀请他参加一个晚宴。他邀请我是因为他知道我会唱歌,兹洛科维奇在2014年告诉《科学》杂志的出版商AAAS,当时该组织让他成为其享有盛誉的研究员之一。他显然吸引了晚宴的客人,包括著名的生理学家休·戴夫森(Hugh Davson),他是血脑屏障的专家。达夫森启发兹洛科维奇研究血脑屏障在衰老的神经系统问题中的作用,包括阿尔茨海默氏症和一种经常相关的疾病,脑淀粉样血管病(CAA),其中蛋白质沉积物取代了血管壁的平滑肌纤维并削弱了它们。

兹洛科维奇于1978年在贝尔格莱德大学接受医生培训,并于1983年留校完成生理学博士学位。后来,他加入了南加州大学的教职员工,然后在罗切斯特大学工作了十多年,然后于2012年回到南加州大学,领导Zilkha神经遗传学研究所,该研究所于2002年由W.M.Keck基金会提供2000万美元,并由已婚慈善家Selim ZilkhaMary Hayley提供配套赠款。(Zilkha启发了ZZ Biotech的另一个“Z”)

在兹洛科维奇的领导下,南加州大学研究所已扩展到 30 多个实验室,年度资金增长了 10 倍以上,2022 年超过 3900 万美元。美国NIH对兹洛科维奇的拨款总额约为9300万美元。据南加州大学称,他是一位了不起的筹款人,仅在过去十年中,他就从私人来源筹集了至少2800万美元。

兹洛科维奇勤奋多产,开创了周细胞的研究,周细胞是大脑毛细血管周围并帮助维持血脑屏障的细胞。他还将血脑屏障与阿尔茨海默病联系起来,部分原因是表明它有助于将β-淀粉样蛋白(被广泛认为是该疾病的原因)移出大脑。这项工作为他赢得了2009年美国神经病学学会颁发的10万美元波塔姆金奖。

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血管周细胞

斯克里普斯研究所约翰·格里芬说:“[兹洛科维奇]是一位杰出的科学家......无可挑剔的正直。

 

去年,《分子神经科学杂志》发表了一项对关键影响者的分析,他们探索了血脑屏障在轻度认知障碍(痴呆的早期症状)中的作用。它得出的结论是,兹洛科维奇主导了该研究领域。《科学》杂志还使用了英国数字科学公司的学术研究数据库Dimensions Analytics来研究兹洛科维奇在相关研究类别中的影响力。数据显示,几十年来,兹洛科维奇在血脑屏障和周细胞对中风或阿尔茨海默氏症影响的研究引用方面一直处于世界领先地位(见下图)。

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兹洛科维奇和合作者斯克里普斯研究的生物化学家约翰·格里芬(John Griffin)也主导了一种名为活化蛋白CAPC的酶的研究。APC在体内起着抗凝剂的作用,他们认为该分子可以防止大脑血管中的血凝块和炎症,这表明它可能导致中风的治疗。2007年,兹洛科维奇帮助创办了ZZ Biotech,以追求这一希望,据该公司称,现在拥有大约3%的股份。该公司一直致力于将格里芬实验室创造的更安全、更有效的APC版本转化为药物。结果是获得了3K3A-APC这是一种新型APC,其中三个氨基酸发生了变化。

ZZ Biotech公司首席执行官肯特·普赖尔(Kent Pryor)去年表示,“3K3A-APC急性缺血性中风治疗方向的一个潜在的游戏规则改变者。

PUBPEER上,科学家和数据侦探发表了对可能的图像篡改和其他形式的科学不端行为的担忧 - 通常是匿名的 对兹洛科维奇研究的怀疑于2017开始浮出水面。施拉格之前在阿尔茨海默氏症的其他研究中发现了可能的图像操纵,他同意帮助《科学》杂志仔细审查兹洛科维奇的一些主张和其他工作。

施拉格得出的结论是,实验室的工作值得仔细研究。在几周时间里,施拉格检查了兹洛科维奇的出版物,其中许多发表在主要期刊上,以及3K3A-APC临床试验报告。他还招募了凯文·帕特里克(Kevin Patrick),帕特里克是一名法医图像分析师,不是科学家,在社交媒体上使用化名柴郡。(帕特里克同意在这篇文章中首次公开披露自己的身份,并做出了额外的发现。哥伦比亚大学的神经生物学家杨慕也做出了贡献。施拉格和杨慕 在各自的大学独立工作。他们汇编的档案还收录了帕特里克、微生物学家和法医图像分析师伊丽莎白·比克等人发布到 PubPeer 的关于兹洛科维奇研究的评论。

《科学》杂志没有付钱给档案作者或其他任何人来审查兹洛科维奇的工作。根据施拉格的说法,如果联邦当局认为兹洛科维奇的工作具有欺诈性,他、帕特里克和比克可能会提起联邦举报人诉讼,以获得政府从南加州大学收回的任何NIH资金的一部分。

分子生物学家迈克·罗斯纳(Mike Rossner)是Image Data Integrity的总裁,前《细胞生物学杂志》的编辑,也是图像处理顾问,他也评估了兹洛科维奇的档案。比克审查了其中她没有亲自发布到 PubPeer 的图片。两人都认为,档案显示了兹洛科维奇许多论文中错误或不当行为的有力证据。两人说,一些图像,包括关于3K3A-APCAPC的研究,似乎被篡改了,可能会影响数据的解释。

例如,2013年发表在《神经科学杂志》上的一项研究表明,3K3A-APC为脑细胞提供了一系列保护。根据举报人的说法,关键的蛋白质印迹 使用抗体来可视化组织样本中的特定蛋白质 似乎被错误地复制和水平翻转。2022 年发表在《神经科学前沿》上的一项小鼠研究表明,3K3A-APC 可保护脑细胞和血脑屏障免受中风损伤,其中包括一张关键图像,该图像似乎是从 2019 年《自然神经科学》关于不同主题的论文中以改变的形式复制的。

 

复制和粘贴?

2004年发表在《自然医学》杂志上的一篇论文中,贝里斯拉夫·兹洛科维奇(Berislav Zlokovic)及其同事得出结论,APC是一种天然蛋白质,也是潜在中风药物的基础,可大大减少小鼠血管和神经元的损伤。但举报人质疑该报的支持数据。其中一张图像显示了神经元(绿色)和血管横截面(红色)。然而,据举报人称,这三幅血管图似乎是相同的,尽管转换了角度,这表明是“捏造的”。

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档案作者和其他为《科学》杂志审查过档案的人指出,一些明显重复的图像可能是简单的错误。其他异常可能是无辜的数字伪影。例如,蛋白质印迹有时会在发表过程中获得不自然的品质。对论文中图像的疑问通常只能通过将原始的、未裁剪的高分辨率版本与已发表的示例进行比较来解决,而兹洛科维奇没有回应《科学》杂志对原始图像的要求。但每个看过这些结果的人都说,这些发现对他的实验室工作、研究结果和即将进行的临床试验带来严肃而深远的问题。

斯坦福大学的托马斯·苏德霍夫(Thomas Südhof)是审查该档案的七位神经科学家之一,他是2013年医学生理学诺贝尔奖获得者,他在PubPeer上看到自己的一些论文受到批评。(他承认了一些错误,并拒绝了其他批评,认为这是没有根据的。他告诫不要不加批判地接受每一个明显的图像异常作为不当行为的证据。我并不是说临床试验的一些关键论文有欺诈因素,苏德霍夫说。

苏德霍夫说,即使一些重复的图像是无辜的错误,也表明兹洛科维奇和他的合著者令人担忧的粗心大意。补充说,其他人很难解释为偶然。2004年发表在《自然医学》上的一篇论文让他印象特别深刻,该论文似乎显示,在图像的另外两个地方以数字方式复制和粘贴了单个血管横截面(见上图)。Südhof几乎不可能解释为无意的。

 

康奈尔大学(Cornell University)的生物医学工程师克里斯·谢弗Chris Schaffer)说,他最吃惊的是相隔5年发表的两篇论文,这两篇论文似乎使用相同的图像来表示不同的结果(见下图)。在2004年的一篇论文中,据称该图像显示了天然APC如何防止脑细胞死亡。但2009年的一篇论文包括了与ZZ Biotech化合物相同的图像,作为证据,证明ZZ Biotech化合物3K3A-APC也可以保护大脑,但不会引起危险的出血,出血是天然APC的一个缺点。该论文的数据有助于确定最初在人体中测试的3K3A-APC的剂量

该档案表明,在2004年的论文中使用原始图像之前,细胞特征已经从原始图像中删除,并且在后来的论文中使用了原始图像。举报人的分析非常有说服力,让谢弗感到震惊:我立刻感到恶心,他说。科学记录的完整性对于我们的工作至关重要,以至于看到这种数据异常是令人痛苦的。

谢弗教授是神经科学光学成像方面的专家,他进一步分析了这两篇论文。当他调整图像对比度时,举报人遗漏的细节浮出水面:在2004年的论文中,叠加的方框覆盖了一些脑细胞的细胞核。他认为,这些方框可能掩盖了核碎片的迹象,表明所谓的受保护细胞正在死亡很难想象这些方框会成为数字制品,”Schaffer说。方框是完美的正方形。

这位康奈尔大学的科学家谢弗说,无论谁显然操纵了这张图像,都可能想展示更干净、更一致的数据,或者以一种不那么慈善的解释,试图掩盖APC3K3A-APC实际上并不能保护脑细胞的迹象。

另一位神经科学家审查了档案,但因害怕引起法律纠纷而拒绝透露姓名,他震惊地看到在他同行评审的两篇论文中明显纵的图像。回想起来,其中一个是如此清晰,我应该发现它,他说。但我们没有接受过裁判培训,不会花很多时间寻找这些东西。这位科学家补充说:总的来说,我大致同意[举报档案中的]结论。我的主要剩余问题是,为什么?为什么人们会费心去改变图像,而这个著名科学家伙有丰富资源在不这样做的情况下生成大量伟大的论文?(难以理解不是?)

 

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四名前实验室成员声称兹洛科维奇推动他们和其他人操纵数据,描绘了一幅实验室高压锅环境的图景,他们的老板兹洛科维奇几乎每周都期待新数据,总是符合他的假设。他们都与兹洛科维奇合作多年,并与他一起发表文章,他们对研究环境进行了类似的描述。《科学》杂志还与第五位前实验室成员Angeliki Nikolakopoulou进行了简短的交谈,他是档案中三篇论文的第一作者,现在是洛杉矶生物技术公司Bionaut Labs的首席科学家。在成为他实验室的成员8年后,我唯一能告诉你的是,没有不当行为她说,然后挂断了电话。

指控者说,在实验室会议上,研究人员被劝阻不要发言,不要为实验室的工作做出智力贡献,而实验室的工作受到兹洛科维奇的严格控制。这是科学。所以通常你会表达你的意见,有人指出。相反,该人士说,新来者很快了解到,直言不讳意味着面临羞辱”——这是三位内部人士使用的术语——并驳回了他们的评论。一位研究人员说,除了回答问题,我们都保持沉默。

这四人都说,兹洛科维奇经常在没有得到他想要的预期实验结果时谴责初级科学家。如果你不同意他的观点,你将失去论文或项目的主要作者身份,其中一位科学家说。当然,这对你的职业生涯很重要。另一个人说,如果数据看起来不符合假设,我们甚至不敢把它带到实验室会议上。

一位研究人员描述了一组实验室成员如何就有毒环境问题与Zilkha的人力资源部门接洽。投诉被拒绝,因为他们因害怕报复而坚持保持匿名。

几位前实验室成员提供了兹洛科维奇实验室的实验数据细节,他们说这些数据是伪造的。这些实验包括举报人档案中提到的实验。这些前实验室成员说,在某些情况下,会使预期结果无效的数据点被删除。这不是真正的科学。在实验完成之前,他已经知道自己想说什么了。我开始讨厌科学。...这让我感到恶心。

其中两名内部人士还表示,兹洛科维奇有时会让他的团队不恰当地修改现有的记录本。通常,这些笔记本——科学家在实验记录本上记录了他们工作的细节——为实验的方法和结果提供了基本事实。因此,实验记录本通常也是学术不当行为调查的核心。

但两名前实验室成员表示,在实验完成并公布结果后,兹洛科维奇有时会告诫他的科学家确保记录本是干净的。这被理解为将已发表的结果和方法的打印输出粘贴到其中,或者省略对论文结论提出质疑的相反细节。根据两位科学家的说法,兹洛科维奇解释说,在进行审计的情况下需要做出这些改变。

其中两名前实验室成员表示,他们多年来一直在为是否要说出来而苦苦挣扎,因为他们知道这可能会损害自己的职业生涯。这是人生中我必须在正确和容易之间做出选择的时刻,有人说。简单的选择是不和你说话。我决定,有一天当我躺在临终的床上时,我可能会后悔没有做正确的事。

 

在经历了长期的中风药物失败历史之后,一个由研究人员和医生组成的小组于1999年为中风治疗的临床试验制定了严格的标准,该标准以首字母缩略词STAIR而闻名,用于建立这些标准的中风治疗学术行业圆桌会议。该小组希望帮助确保只有明确有希望的治疗方法才能在中风患者中进行测试。

2013年发表在《中风》杂志上的一篇论文中,兹洛科维奇及其同事评估了3K3A-APC研究,以确定它是否符合STAIR标准。例如,一种潜在的中风药物必须在两种动物物种(在这种情况下,大鼠和小鼠)的性别中显示出具有治疗前景。动物行为和组织样本都必须在中风后验证药物的疗效。他们总结说,3K3A-APC很容易满足所有STAIR标准。在引用的其他证据中,3K3A-APC减少了脑组织中风损伤体积,并阻止了tPA引起的一些出血。

然而,2013年论文所依赖的大部分证据现在都受到质疑。

《科学》杂志向南加州大学神经学家帕特里克·莱登(Patrick Lyden)提供了档案,他是3K3A-APC 2期试验的首席研究员,也是计划中的3期研究的负责人。在Zilkha研究所工作的LydenStroke论文的作者,该论文证明3K3A-APC已准备好进行临床试验,他在一份声明中说,兹洛科维奇论文中所谓的问题被其他来源对该药物的支持所抵消。

但是,根据举报人和其他人的说法,即使3K3A-APC确实符合STAIR标准,该药物的2期试验(称为RHAPOSODY)也是有问题的。他们说,这次试验可能无意中偏袒了3K3A-APC。中风患者在标准治疗后服用ZZ Biotech药物或安慰剂 - tPA,手术去除凝块,或两者兼而有之。但根据RHAPSODY试验的最终报告,在接受两种标准治疗的患者中,安慰剂组接受tPA的时间平均比接受ZZ Biotech实验药物的患者晚2小时以上。已发表的最终试验报告中的表格似乎表明,一些安慰剂患者甚至在美国卒中协会批准的急性缺血性卒中后不超过 4.5 小时的窗口之外获得了 tPA

即使是几分钟(在获得tPA之前的延迟)也被认为是一个显着的差异,波士顿大学的神经科学家Andreas Charidimou说,他审查了档案。这种差异推动了数据显示实验药物的益处

为了回应这种担忧,莱登向《科学》杂志提供了不同版本的2期试验数据,显示接受tPA的安慰剂患者没有延迟。但在修订后的数据表中,通过手术切除血栓然后服用安慰剂的患者平均比后来接受3K3A-APC治疗的手术患者等待时间长2小时以上。一些安慰剂患者的手术时间超过了研究规定的 小时限制。虽然没有迹象表明治疗被故意推迟,但该试验的预先设定的标准表明这些患者不应该有资格参加这项研究。

资深中风调查员Charidimou表示,手术前延迟的时间越长,预防脑损伤的成功率就越低。因此,莱登的新数据表,就像已发表的版本一样,表明该实验有利于接受3K3A-APC治疗的患者,Charidimou认为。

尽管存在这两种可能的优势,但3K3A-APC在脑出血量方面与安慰剂相比并未显示出统计学上的显着优势。3K3A-APC在出血率方面的优势仅对使用脑部扫描检测到的最微小的无症状出血几乎没有显着意义。除了该化合物使用后不久的六人死亡外,一些神经学家还担心,治疗组中比安慰剂组更多的患者在干预后的几天内经历了潜在的破坏性脑肿胀 - 这与药物的预期效果相反。

莱登对这些负面解释提出了质疑,称部分原因是该试验规模较小,安全性结果没有统计学上的显着差异3期试验将更好地评估任何药物副作用。

 

《科学》还与 ZZ Biotech 的首席执行官 Pryor 和 3K3A-APC 的联合开发者 格里芬 分享了档案。两人都为这种药物辩护。

兹洛科维奇教授的实验室已经使用3K3A-APC运行了大多数中风动物模型,其他实验室的结果也显示出类似的发现,我们所看到的一切都与药物的外部机制一致,”Pryor在他的声明中说。他补充说,有证据表明它足够安全,可以进行进一步的测试。如果从现在到那时发现任何会改变我们感觉的事情,我们有时间停止研究开始。

格里芬向《科学》杂志发表的声明中,他说来自几个实验室的大量证据支持了3K3A-APC的前景。没有理由暗示有必要推迟RHAPSODY试验的继续,因为目前关于3K3A-APC的基本知识存在任何重大缺陷,他说,称该档案的说法是不合理的断言

格里芬是兹洛科维奇发表20多年来发表的11篇论文的合著者。格里芬告诉《科学》杂志,他坚持那些涉及APC的人的基本主要结论,他说他不能保证被标记为可能被改变的特定图像,因为他无法获得原始图像进行比较。格里芬称兹洛科维奇为一位杰出的科学家......无可挑剔的正直。

如果兹洛科维奇的工作因草率或不当行为而被揭开,神经学研究的几个子领域可能会面临清算。档案中受到质疑的所有论文在某种程度上都与兹洛科维奇对血脑屏障的40年兴趣有关,这在CAA,阿尔茨海默氏症,中风和其他神经系统疾病的研究中变得越来越重要。例如,美国NIH血脑屏障阿尔茨海默氏症研究的资助从2006年的1300万美元飙升至去年的2.41亿美元。该机构的资金也大幅增加,用于检查血脑屏障和中风或周细胞的工作。

举报人档案中描述的基础科学论文,不包括最近发布的预印本,已被引用超过8400次。根据Dimensions的数据,平均而言,这些论文的影响力是同年发表的相同领域同类论文的27倍。它们已被 30 家公司、大学和基金会的 49 项专利引用,这表明人们对将现在有问题的发现商业化产生了广泛的兴趣。

 

谢弗教授来说,档案的发现无疑引发了对[所有被质疑的论文]进行有力调查的需要,该调查一直追溯到原始数据,包括对进行这项工作的科学家的采访。谢弗教授补充说,目标是看看兹洛科维奇的哪些贡献是基于他自己实验室或其他实验室的可靠数据。在进行调查之前,科学界应该谨慎地建立这些结果。

在档案创建之前,帕特里克和比克已经向几家期刊表达了担忧要求进行检查,这些期刊发表了一些兹洛科维奇的论文。其中有篇论文已经进行了更正。在《科学》杂志向兹洛科维奇提供档案后,他或同事也在PubPeer上回应了对其他几篇论文的评论,称更正正在进行中。

兹洛科维奇的工作无效将对阿尔茨海默氏症和CAA的其他研究以及中风药物开发造成多大的损害还有待观察。这是价值百万美元的问题之一,”Charidimou说。我们需要澄清这些发现中哪些是可复制和正确的,哪些是完全错误的。

对研究的任何影响都可能需要数年时间才能显现出来。但在接下来的几周里,NIHFDA将面临一个紧迫的问题:是否推迟或停止3K3A-APC的人体测试。与美国NIH一样,FDA拒绝就此事发表评论。

如果临床试验继续进行,NIH应该迫使兹洛科维奇和他的亲密合作者回避试验运行卡尔加里大学神经学家埃里克史密斯说。如果留下任何没有冲突的调查人员,他补充说,他们应该向一个独立的监督委员会证明,有足够的支持科学理由,独立于兹洛科维奇的工作,继续下去。他说,证据必须令人信服。作为中风试验的现场调查员,根据我现在所知道的情况,我不会同意参加3期试验。

Misconduct concerns, possible drug risks should stop major stroke trial, whistleblowers say | Science | AAAS

本文是美利坚大学调查报道研讨会的玛德琳·谢勒(Madeleine Sherer)和科学特约记者凯瑟琳·奥格雷迪(Cathleen O'Grady)的报道。



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