神经元网络如何指导大脑内外的肿瘤发展？现在人们已经很清楚，除了遗传异常之外，癌症还整合了周围环境的微环境输入来指导它们的生长，因此代表了潜在的治疗脆弱性。迄今为止，专注于肿瘤微环境的研究已经证明了小胶质细胞、星形胶质细胞和血管的生长促进作用（1）。然而，神经系统在癌症进展中的作用在很大程度上尚未得到探索。从语言和运动到非自愿功能，大脑几乎指导人体的每一个过程。神经网络活动代表了一个上级系统，它将整个器官的功能和发展协调到单个细胞。因此，在疾病状态的背景下考虑神经元活动至关重要。

在过去的研究和目前在哈佛医学院实验室的工作中（图1），胡姆萨· 文卡特什发现神经元和肿瘤细胞之间的电化学通讯驱动了整体癌症的生长。这种电活动是癌症病理生理学的一个基本且以前未被认识到的特性，它改变了他们对恶性组织的看法。有效的疗法可能不仅需要针对增殖的分子机制，还需要针对这些电相互作用。这些研究帮助塑造了一个新兴的研究领域，即癌症神经科学，文卡特什希望通过将多学科神经科学方法应用于广泛的癌症来继续开拓。

图 1.神经元调节脑肿瘤微环境。

脑癌融入神经系统

文卡特什在M. Monje实验室的研究工作强调了神经元活动对多种高级别胶质瘤类型的影响（2-4）。使用光遗传学技术（允许使用光刺激精确控制神经活动）和患者衍生的异种移植模型的组合，文卡特什证明了神经元活动有力地促进高级别胶质瘤增殖并调节神经胶质瘤生长，部分通过分泌因子（2，3).一个关键的分泌因子是一种称为神经配蛋白-3（NLGN3）的突触分子，它通过激活多种致癌信号通路来促进神经胶质瘤增殖。文卡特什发现胶质瘤不仅响应NLGN3而生长，而且还需要NLGN3进行进展;胶质瘤在没有这种微环境因素的情况下无法进展。这些发现为靶向NLGN3分泌到肿瘤微环境中的机制来治疗神经胶质瘤的临床试验奠定了基础（NCT04295759）。

文卡特什还发现NLGN3的一个突出作用是调节胶质瘤中的突触基因表达（4）。这种突触相关基因（包括谷氨酸受体基因和结构突触蛋白）的上调导致了文卡特什的假设，即胶质瘤细胞可能与微环境中的神经元进行突触交流。为了确定直接突触神经传递是否有助于肿瘤进展的活动依赖性机制，文卡特什与R. Malenka实验室的同事合作，在癌症的独特背景下应用了一系列经典的神经科学技术。通过使用单细胞测序、免疫电子显微镜和患者来源的异种移植组织的全细胞膜片钳记录，他们发现神经胶质瘤细胞与肿瘤微环境中的神经元形成真正的 AMPA 受体 （AMPAR） 介导的突触 （4）。双光子成像随后显示，活性依赖性钙瞬变在整个间隙连接介导连接的恶性网络中传播。这些发现使他们意识到胶质瘤在功能上整合到电活跃的神经元回路中，并且神经元到神经胶质瘤信号传导的影响可能在整个肿瘤网络中被放大（5）。

他们进一步发现，使用遗传阻断（例如在胶质瘤细胞中表达显性阴性AMPAR亚基）或药理学阻断（例如用AMPAR抑制剂吡仑帕奈治疗）靶向这种突触相互作用可减少胶质瘤生长（4）。这些结果由他们在F. Winkler小组（6）中的同事同时证明，现在正在进入临床。总之，这项工作表明胶质瘤响应神经系统活动而生长，并进一步证明胶质瘤对这些神经元机制表现出令人惊讶的深刻依赖性。

起源于大脑外的癌症的神经活动

在文卡特什自己的实验室里，其研究旨在通过研究它们如何类似地劫持神经可塑性机制来重新构建对各种恶性肿瘤的理解。来自各种神经前体细胞的神经胶质瘤细胞选择神经信号的能力可能是其细胞起源的功能残余的结果。因此，非神经胶质衍生的肿瘤细胞类型是否具有直接与神经元回路相互作用的能力的问题成为文卡特什特别感兴趣的研究兴趣。在中枢神经系统之外，已发现周围神经对前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃肠道癌等肿瘤的支配会影响癌症进展（7）。然而，由神经元网络驱动的电活动在多大程度上调节肿瘤进展，特别是在肺癌中，尚不清楚。

小细胞肺癌（SCLC）是一种致命的高级神经内分泌肿瘤，每年导致全球20多万人死亡，诊断时转移的几率为60%，特别倾向于大脑部位。虽然SCLC的神经元特征早已被描述，但这些表达程序是否是肿瘤进展的调节剂尚未确定。因此，SCLC代表了一组可能同样利用神经元微环境进行进展的癌症，并成为他们后续研究的重点。

他们首先试图确定活跃神经元在肺部和转移到大脑时SCLC进展中的作用。“种子和土壤”假说表明，当癌细胞离开其原发部位时，它们获得了能够与宿主器官微环境相互作用的特征。因此，了解微环境线索如何转化为有助于大脑SCLC定植的选择性优势对于最大限度地减少疾病负担可能至关重要。

在SCLC研究中使用经典的神经科学技术，他们发现神经元活动对大脑中的转移性SCLC细胞具有显着的影响。皮质投射神经元的光遗传学刺激诱导SCLC细胞在体内的增殖速率和扩散显着增加（9），说明生理相关的神经活动在颅内SCLC的生长中起着重要作用。然后，全细胞膜片钳电生理学和双光子成像技术表明，恶性SCLC细胞在神经刺激下表现出自发电流和诱发电流以及随之而来的钙瞬变。作为这种电容量的功能结果，他们发现直接膜去极化，归因于体内光遗传学刺激恶性细胞，足以促进SCLC增殖并增加小鼠的整体肿瘤负荷。总之，这些数据表明，大脑中非神经胶质衍生的恶性肿瘤有能力整合到神经回路中，并从其微环境中解释电信号。

他们还检查了SCLC细胞在共培养中暴露于神经元后的转录和形态变化，并发现这些恶性细胞中星形胶质细胞特征的明显上调。这种向星形胶质细胞样表型的转变是活动依赖性表型可塑性的证据，这是癌症的新兴标志。已知星形胶质细胞在神经元回路的形式和功能中起核心作用（10），特别是有助于突触的形成。因此，他们测试了SCLC细胞在促进神经元兴奋性中的作用。组织学和电生理学分析表明，在SCLC细胞存在的情况下，神经元表现出过度兴奋的特性，具有增加的放电速率和峰值幅度。这种双向通信，即神经元活动驱动肿瘤生长和SCLC细胞相互重塑微环境，暗示了可能在治疗上可操作的复杂反馈相互作用。

鉴于神经元活动对大脑中SCLC的实质性影响，他们假设神经元可能同样影响SCLC肿瘤形成的主要部位：肺。为了确定神经支配在原发性肿瘤发生中的作用，他们使用自发SCLC发育的遗传小鼠模型以及手术去神经支配技术。神经支配减少导致肺部肿瘤形成减少并延长小鼠存活期。这种明显的依赖性说明了SCLC启动和发病机制对神经元输入的要求。总体而言，由于SCLC是一种治疗选择有限且预后不良的疾病，他们的工作提供了一种潜在的治疗策略，可以通过重新利用现有的临床神经调节剂来使肿瘤微环境正常化，从而快速转化。

结论

文卡特什的工作已经证明，神经元和恶性细胞之间的相互作用对于多种类型癌症的整体原发性和继发性肿瘤进展至关重要，代表了癌症神经科学这一新兴领域的重大进展。文卡特什的实验室现在正在系统水平上评估神经元 - 癌症双向相互作用，以辨别恶性网络动力学如何影响整个癌症的行为。他们的目标是绘制出植根于致癌回路动力学的癌症病理生理学景观，而不是传统研究的致癌分子信号通路。文卡特什坚信，通过将他们的观点从细胞扩展到更广泛的系统级视角，将癌症视为宿主器官的紊乱状态，他们有潜力在肿瘤学领域产生显着影响。破坏这些神经元 - 癌症相互作用并防止癌症成功破坏神经发育和可塑性的机制，可能会证明这些顽固性疾病具有变革性。