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这一思路是从灭绝分子中寻找抗生素类分子,其实把思路放开一些,从灭绝分子中寻找其他功能分子可能更有价值。例如免疫活性分子,激素类分子。不一定非要研究抗生素。做研究不能死心眼。
为了使这种已经灭绝的分子“复活”,研究人员将计算方法应用于现代人类(智人)和我们早已灭绝的亲戚尼安德特人(尼安德特人)和丹尼索瓦人的蛋白质数据。这能够识别出可以杀死致病细菌的分子,可寻找治疗人类细菌感染的新抗生素药。
“我们的动机是将古老灭绝的分子带回来,以解决我们今天遇到的问题,”该研究的合著者,费城宾夕法尼亚大学的生物工程师Cesar de la Fuente说。该研究于7月28日发表在Cell Host & Microbe上。
过去几十年,抗生素发展已经放缓,今天临床上使用的抗生素大多数都已经上市了30多年。与此同时,抗生素耐药细菌正在上升,因此需要寻找新一波抗生素类药物。
许多生物产生称为肽的短蛋白质亚基,具有抗菌特性。少数抗菌肽,其中大部分是从细菌中分离出来的,目前已经在临床上使用。
灭绝物种的蛋白质可能是抗生素开发中尚未开发的宝贵资源 - 德拉富恩特和他的合作者意识到这一点,部分归功于经典的大片。“我们开始真正考虑侏罗纪公园,”他说。该团队没有像科学家在1993年的电影中那样让恐龙起死回生,而是提出了一个更可行的思路:“为什么不让已经灭绝的分子复活呢?”
研究人员训练了一种人工智能算法来识别人类蛋白质上已知被切割成肽的位点。为了找到新的肽,研究小组将其算法应用于公开可用的蛋白质序列 - 蛋白质中的氨基酸图。包括尼安德特人和丹尼索瓦人的蛋白质序列。然后,研究人员利用先前描述的抗菌肽的特性来预测这些新肽中的哪些可能会杀死细菌。
使用人工智能寻找和测试候选药物只需要几周的时间。相比之下,使用旧方法需要三到六年才能发现一种新抗生素,de la Fuente说。
研究人员已经测试了数十种肽,看看它们是否可以杀死实验室培养皿中的细菌。然后,他们选择了6种有效的肽,4种来自智人,一种来自尼安德特人,一种来自丹尼索瓦人 ,并将它们给感染鲍曼不动杆菌细菌的小鼠注射,鲍曼不动杆菌是人类医院传播感染的常见原因。所有6种肽都阻止了鲍曼不动杆菌在大腿肌肉中的生长,但没有一种杀死细菌。其中五种分子杀死了皮肤脓肿中生长的细菌。但这一尝试也受到了沉重打击,使用的剂量“非常高”,加州斯坦福大学的化学生物学家Nathanael Gray说。
调整最成功的分子可以创造出更有效的版本,de la Fuente说。同样,改变算法可以改善抗菌肽鉴定,减少假阳性。“尽管我们使用的算法没有产生惊人的分子,但我认为这个概念和框架代表了思考药物发现的全新途径,”德拉富恩特说。
“大局的想法很有趣,”格雷说。但是,在算法能够以比现在更高的成功率预测临床相关的肽之前,他认为分子灭绝不会对药物发现产生太大影响。
加州斯坦福大学的基因组学和精准健康专家尤安·阿什利(Euan Ashley)很高兴看到抗生素开发这一研究不足领域的新方法。德拉富恩特和他的同事“说服我,深入研究古老的人类基因组是一种有趣且可能有用的方法”。
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GMT+8, 2024-12-25 12:55
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