最新研究发现，老年性痴呆发生前许多年，血液内某些蛋白质水平发生了明显变化，这一研究结果对于提前预测痴呆的发生有重要价值。我们将来可以通过血液检测进行痴呆诊断。对那些有痴呆高风险人群，可以进行针对性预防治疗，对于这种目前仍然难以进行治疗，且难以逆转的疾病。给我们提前干预提供了重要的条件。当然这对于干预效果的研究也提供了重要条件。总之，这是老年性痴呆研究领域的重要进展。

一项对数千人进行了25年以上的跟踪研究，发现如果蛋白质在中年时水平不平衡，则与痴呆发育有关。研究结果于2023年7月19日发表在《科学转化医学》上1，这一新发现可能有助于开发新的诊断方法，能找到预防痴呆新药物。

“在典型的痴呆发病前几十年，我们看到外周生物学现象的参与如此之多，”研究作者Keenan Walker说，他是马里兰州贝塞斯达美国国家老龄化研究所的神经科学家。沃克 Walker和他的同事们配备了来自10，000多名参与者的血液样本，他们质疑他们是否可以通过观察一个人的蛋白质组（全身表达的所有蛋白质的集合）来找到发病前痴呆年的预测因子。他们寻找任何可能的失调的迹象，当蛋白质水平远高于或低于正常水平时。

这些样本是1987年开始的一项研究时收集的。参与者在30年内六次回访检查，在此期间，其中大约20%的人患上了痴呆。

研究人员发现了32种蛋白质，如果在45至60岁的人群中失调，它们与晚年患痴呆的机会增加密切相关。目前还不清楚这些蛋白质究竟是如何参与这种疾病的，但这种联系“极不可能仅仅是由于偶然性”，沃克说。

“并非所有蛋白质都显示出血浆和脑组织的变化，”佐治亚州亚特兰大埃默里大学的生物化学家和神经学家Nicholas Seyfried说。例如，在大脑中没有检测到与痴呆风险最强关联的蛋白质之一 - 称为GDF15 - 这表明“颈部以下的机制也可以发挥作用”，他补充说。（脑以外的过程参与痴呆的进展）

沃克说，虽然一个人的蛋白质组本身不能预测他们患痴呆的风险，但它可能会增强现有预测因子的强度 - 例如年龄和家族史。

正如预期的那样，研究人员发现的一些蛋白质在大脑中是活跃的 - 但大多数在体内还有其他作用。少数与蛋白质平衡有关 - 仔细平衡蛋白质组中蛋白质水平的过程。

这种调节对于防止蛋白质聚集在一起很重要，这就是阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白和tau蛋白发生的情况，阿尔茨海默病是痴呆的最常见原因。

该研究发现，许多蛋白质的水平发生了变化，无论是在死于阿尔茨海默病的人的脑组织中，还是在仍然患有阿尔茨海默病的人的血液中。这些与淀粉样蛋白和tau蛋白的存在有关，这表明它们以某种方式参与疾病特有的过程。

研究中鉴定的其他蛋白质与免疫系统有关，增加了“越来越多的证据表明先天性和适应性免疫功能在痴呆中的作用”，中国上海复旦大学专门研究痴呆的医生科学家Jin-Tai Yu说。Yu和他的团队此前发现，患有免疫疾病的人在以后的生活中更容易患阿尔茨海默氏症。2.

要确切地理解这些蛋白质如何适应痴呆的生理学，还有很长的路要走，在人们受益之前，需要更好地了解潜在的机制。这些见解“有可能为早期干预打开大门”，Seyfried说。对于沃克来说，未来的目标是确定这些蛋白质是否可以用作标记物，以识别痴呆患者的各种失调途径，并帮助提供更个性化的治疗。

Proteomics analysis of plasma from middle-aged adults identifies protein markers of dementia risk in later life | Science Translational Medicine中年血浆蛋白质组学分析可识别晚年痴呆风险的蛋白质标志物

阿尔茨海默病（AD）和相关痴呆症的病理生理学涉及多种生物学过程。然而，对疾病早期阶段相关的外围生物学机制的了解有限。在这里，我们使用一个大规模的蛋白质组学平台来检查10981名中年人中4877种血浆蛋白与25年痴呆风险的关联。我们发现了32种痴呆相关血浆蛋白，它们参与蛋白质平衡、免疫、突触功能和细胞外基质组织。然后，我们在两个独立的队列中复制了其中15种蛋白质与临床相关神经认知结果之间的关联。我们证明，这32种痴呆相关蛋白中有12种与AD的脑脊液（CSF）生物标志物、神经变性或神经炎症有关。我们发现，这些候选蛋白质标记物中只有8个在AD患者的人类死后脑组织中异常表达，尽管在这些脑组织样本中未检测到一些与痴呆风险最密切相关的蛋白质，如GDF15。使用网络分析，我们发现痴呆风险的蛋白质特征，其特征是成人在发病痴呆前~20年~10年的特定免疫和蛋白质平衡/自噬途径失调，以及痴呆发病前~3年的异常凝血和补体信号传导。双向双样本孟德尔随机化遗传验证了我们的9种候选蛋白作为中年AD的标志物，并推断了SERPINA3在AD发病机制中的因果关系。最后，我们优先考虑了一组中年AD和痴呆风险预测的候选标志物。

【新提醒】科学网—节食不能减肥的秘密是GDF15缺乏 - 孙学军的博文 (sciencenet.cn)