疾病是由大脑精心策划的一种行为状态，其特征是发烧、食欲不振、嗜睡，有时还会咳嗽和恶心。由流感病毒和其他有害微生物引起的呼吸道感染是全球死亡和住院的主要原因，COVID-19大流行广泛扰乱了人类社会。大多数人害怕感到疾病不适，不幸的是，许多人每年多次因感染而感到这种不适。也许令人惊讶的是，人们并不了解大脑如何意识到病原体 - 例如，传染性细菌或病毒 - 存在于体内。阿司匹林和布洛芬等药物长期以来一直被用来控制疾病症状，并通过阻止免疫细胞产生称为前列腺素的化学物质来发挥作用。这些药物的有效性增加了存在检测前列腺素的专门“疾病神经元”的可能性。然而，这种神经元细胞的身份仍然难以捉摸。

该研究观察到小鼠感染流感会导致一些与人类相同的行为症状，包括饮食和运动减少。此外，用布洛芬，阿司匹林或称为EP3的特定前列腺素受体蛋白的阻断剂治疗受感染的小鼠可以缓解这些症状。我们提出EP3可能在专门的疾病神经元上发现，这些神经元告知大脑气道中存在流感感染。为了探索这一点，我们使用了基因工程小鼠。其中EP3可以从某些类型的神经元中特异性去除，并研究感染是否仍然诱发疾病行为。

从第九颅神经（也称为舌咽神经，岩骨神经）中称为岩GABRA1神经元的一小群神经元中去除编码EP3受体的基因会破坏对流感感染的疾病反应。选择性地杀死岩GABRA1神经元同样减少了受感染小鼠的疾病行为（图1）。岩质GABRA1神经元的感觉末梢位于称为鼻咽的气道上部，这些神经元直接延伸到脑干。因此，GABRA1神经元在气道中占据战略地位，用于检测病毒感染引起的前列腺素水平升高，并将信号发送到大脑，唤起疾病行为。

图1 |气道中的神经元检测流感感染。消除舌咽神经中感觉神经元的子集可减少感染流感病毒的小鼠的疾病行为。小鼠要么被修饰为缺乏这些细胞，称为岩GABRA1神经元，要么在被感染之前保持完整（对照）。疾病行为的各个方面，包括此处显示的喂养行为，在感染后每天测量。消除岩GABRA1神经元减少了疾病的早期阶段，其效果大小类似于用布洛芬或阿司匹林治疗（未显示）产生的效果。

原论文摘要

  病原体感染会导致刻板的疾病状态，涉及神经元协调的行为和生理变化.在感染时，免疫细胞会释放细胞因子和其他介质的“风暴”，其中许多被神经元检测到;然而，在自然感染期间唤起疾病行为的反应神经回路和神经免疫相互作用机制尚不清楚。阿司匹林和布洛芬等非处方药广泛用于缓解疾病，并通过阻断前列腺素E2（PGE2）合成起作用.一个领先的模型是PGE2穿过血脑屏障并直接参与下丘脑神经元.在这里，使用广泛覆盖周围感觉神经元图谱的遗传工具，我们鉴定了一小部分PGE2检测舌咽感觉神经元（岩GABRA1神经元），这些神经元对于小鼠流感诱导的疾病行为至关重要。消融岩GABRA1神经元或靶向敲除这些神经元中的PGE2受体3（EP3）可消除流感引起的早期感染期间食物摄入量，水摄入量和流动性的减少，并提高生存率。遗传引导的解剖图谱显示，岩质GABRA1神经元投射到鼻咽粘膜区域，感染后环氧合酶-2的表达增加，并且在脑干中也显示出特定的轴突靶向模式。总之，这些发现揭示了一条主要的气道到大脑的感觉通路，该通路可检测局部产生的前列腺素并介导对呼吸道病毒感染的全身性疾病反应。

Infection-sensing neurons in the airways trigger sickness behaviours (fg77.club)

值得考虑未来研究方向

疾病是许多行为状态之一，包括饥饿和口渴，可以极大地影响动物的行为。未来的研究可能会揭示岩质GABRA1神经元下游的神经元回路如何影响整个大脑的神经元活动模式。目前工作的几条证据表明，除了岩GABRA1神经元轴之外，还有其他神经元通路会导致疾病。虽然不同的感染可导致常见症状，但许多气道感染会导致咳嗽和充血，而大多数肠道感染会导致恶心和腹泻。也许不同的感觉通路被激活，这取决于在体内的位置或感染的类型。此外，布洛芬或阿司匹林或损害岩GABRA1神经元的功能减少了，但并未消除对流感感染的疾病反应，增加了当感染从上呼吸道移动到下气道时其他感觉神经元参与的可能性。

进一步的研究应该揭示有多少种感觉神经元检测感染以产生疾病，使用哪些化学物质和受体，以及如何阻断各种感觉通路以进行有效治疗。抑制环氧合酶-2的化学物质是最普遍的抗病和抗止痛药之一，仅在美国，每年就消耗数十亿剂量的这些和其他非甾体抗炎药。寻找抑制布洛芬非依赖性疾病途径的方法可能会导致改进的联合疗法来管理疾病。

— Na-Ryum Bin 和 Stephen D. Liberles 在美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院霍华德休斯医学研究所。

博主的个人看法：

这一发现认为，能感受到病毒感染的神经元存在一种前列腺素受体EP3，阻断这一受体就能产生类似布洛芬一样的抗疾病反应。接下来的研究显然是，是否能开发一种EP3特异性阻断剂，这种阻断剂可以采用喷雾的局部使用方法，这将能迅速消除流感带来的疾病反应，让患者迅速从疾病状态恢复到正常状态，而不需要遭受阿司匹林这种可能带来全身副作用的危害。

一些慢性咽炎患者，长期遭受咽部不适的危害，这种新研究发现可能告诉我们，咽炎可能是一种类似慢性疼痛一样的疾病神经感受器功能紊乱，而并不是组织炎症。如果是这样，阻断前列腺素在咽部的效应，将可能对治疗慢性咽炎提供重要思路。

专家意见

这项研究确定了一组舌咽感觉神经元，这些神经元参与了流感感染引起的疾病相关行为。作者很好地利用了现有数据来证明差异参与的神经元具有不同的特征。同样令人满意的是，他们的“传统”方法产生了与“较新”工具相同的结果。这项工作可以为未来深入了解神经系统在呼吸道感染中的作用铺平道路。

— 爱丽丝·麦戈文在澳大利亚墨尔本的墨尔本大学。