阿尔茨海默病是因为神经传递出问题

神经轴突病变让人想到另外一种疾病，就是神经脱髓鞘的多发性硬化。虽然阿尔茨海默病和多发性硬化不是一种疾病，但可能存在类似的病理基础。都存在髓鞘病变，一种是因为自身免疫学脱髓鞘，另一种可能是蛋白沉积脱髓鞘。解决问题的重要路径是弄清楚问题，这么多年我们对治疗该疾病进展比较慢主要是对这种疾病的理解不够全面。这些研究将为我们准确深入认识这一疾病的重要阶梯，相信随着人们对这种疾病认识的深入，距离我们找到理想药物的时间越来越近。

的特征是两种错误折叠的蛋白质的异常积累 - 淀粉样蛋白-β，其在细胞外形成称为斑块的结构，tau在细胞内产生问题。然而，这些聚集体对神经元和网络功能的影响一直难以评估。构成斑块核心的高度聚集的淀粉样蛋白β被神经元之间突触连接丢失的区域包围，并通过称为轴突的神经元投影，具有异常肿胀，称为营养不良性神经突。这些营养不良性神经突是惰性的，还是驱动疾病进展？《自然》杂志，袁等的研究表明，营养不良性神经突会损害神经元回路功能的证据，并提供对这一过程的机制见解。

作者使用高分辨率延时成像来研究活小鼠中具有或不具有斑块相关营养不良神经突的单个轴突。他们估计每个斑块包含数百个携带营养不良性神经突的轴突。肿胀的大小在很长一段时间内动态变化，甚至几个月。有些恢复正常而没有失去轴突，表明肿胀并不一定表明轴突退化。

为了测试营养不良性神经突是否引起轴索功能障碍，Yuan等测量钙离子（伴随着神经元中称为动作电位的电活动波）在大脑半球之间和内部的流入。他们发现轴突肿胀体积的增加（与正常轴突的体积相比）充当电活动波的汇，降低传导速度，甚至阻断动作电位传播（图1）。因为处于疾病晚期的人的大脑每平方毫米含有20多个斑块，轴突传导异常可能是阿尔茨海默病神经网络功能障碍的重要机制。

 Swollen axons impair neuronal circuits in Alzheimer’s disease (nature.com)

图1 |轴突肿胀会改变神经元功能。a，在健康的神经元中，电流作为动作电位以波的形式沿着轴突传导。一系列分子货物在神经元体和神经元末端之间双向运输，包括各种类型的囊泡和细胞器。b，在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白β蛋白的斑块积聚在神经元之外。在轴突中形成称为营养不良性神经突的斑块相关肿胀，损害货物运输。袁等.3发现营养不良性神经突充满一系列囊泡（在插图框中标记），涉及两种蛋白质分解途径，即内溶酶体和自噬途径。其中一些囊泡异常大并表达蛋白PLD3。作者表明，营养不良性神经突通过PLD3依赖性机制损害动作电位的传导。

营养不良性神经突是阿尔茨海默氏症相关蛋白（包括tau蛋白和淀粉样蛋白前体蛋白）细胞内积累的热点。.它们还起到阻断生物分子在神经元细胞体及其突触末端之间的双向运输的作用。袁等发现异常增大的囊泡和多泡体在发育中的营养不良性神经突中逐渐积累。每个神经突都包含各种这些细胞器，可能反映了参与两种蛋白质降解过程的几种类型的囊泡 - 内溶酶体途径和自噬。

研究人员询问蛋白质磷脂酶D3（PLD3）是否可能介导营养不良 - 神经突的形成。该蛋白质存在于内溶酶体途径的囊泡中并调节其大小。PLD3基因的几种变体，包括一种被称为V232M的变体，与某些人群患阿尔茨海默病的风险增加有关。Yuan及其同事发现，携带V232M变体的阿尔茨海默病患者的营养不良神经突中异常大的内溶酶体囊泡比非携带者更丰富，这表明内溶酶体功能的改变促进了营养不良性神经突，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险。

接下来，作者使用阿尔茨海默病小鼠模型检查了PLD3蛋白的作用。PLD3过表达导致更大的营养不良神经突和更多的内溶酶体。在过度表达PLD3的动物中，动作电位传播受到的阻碍大于未过度表达蛋白质的对照。相比之下，PLD3消融降低了营养不良性神经突的平均大小，并改善了传导异常。

通过PLD3消融降低内溶酶体功能会减小营养不良神经突的大小并改善神经元功能，这是违反直觉的 - 为什么减少蛋白质降解的主要途径对有毒蛋白质积累的疾病有益？袁等提供了诱人的证据表明，营养不良性神经突是细胞外淀粉样蛋白-β被带入神经元进行循环或降解的主要部位。也许PLD3消融可以防止内溶酶体通路被营养不良神经突降解细胞外淀粉样蛋白β的永无止境的任务所淹没。

这种机制补充了阿尔茨海默病内溶酶体 - 自噬途径的早期低效率可以阻止淀粉样蛋白β的适当分解，促进导致斑块形成的一连串事件的想法。如果一个有缺陷的内溶酶体 - 自噬系统触发了这种级联反应，Yuan及其同事的工作表明，通过防止淀粉样蛋白β被带入淀粉样蛋白斑块附近的神经元，精确消融该途径的某些成分可能会增加轴突健康。

袁等没有研究PLD3消融在动物模型中有益效果背后的细胞机制。此外，目前尚不清楚PLD3变异如何增加阿尔茨海默病的风险并促进营养不良性神经突中细胞器的积累。在填补这一知识空白之前，提出基于PLD3的干预措施作为潜在疗法还为时过早。然而，该研究提供了强有力的证据，证明营养不良性神经突和PLD3在阿尔茨海默病的神经传导缺陷中起着至关重要的作用。

自从突触异常和丧失被确定为阿尔茨海默病认知能力下降的最早，最佳预测因素以来，已经有30多年了。突触功能障碍（包括突触缺失和突触连接可塑性缺陷）由低浓度的可溶性淀粉样蛋白β触发，并且与不溶性淀粉样斑块无关。这些和其他发现巩固了阿尔茨海默病从根本上是一种突触衰竭和脑网络功能障碍的观点。基于淀粉样蛋白的疗法可有效清除斑块，但产生很少的认知益处的发现强化了这一观点。现在，袁等为斑块微环境的相关性提供支持，并可能指出基于淀粉样蛋白的疗法无法在斑块清除后解决轴索损伤。展望未来，如果我们要开发成功的治疗方法来治疗这种疾病，就需要分析人脑中神经元回路和网络功能的方法，以真正了解这种疾病背后的机制。