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治疗缺血再灌注损伤新希望:犬尿酸 精选

已有 3093 次阅读 2022-8-6 10:24 |系统分类:海外观察

点评:预适应、后适应和远适应现象已经是组织缺血再灌注损伤研究领域的经典范式,甚至成为药物效应参照的金标准,但关于预适应和远适应的细胞分子基础,一直都没有完全弄清楚。过去比较重视的是氧化应激、炎症和能量代谢等角度考虑,提出活性氧、激素、炎症因子和腺苷等作为效应启动因子。其中对腺苷全面研究最终使之成为临床疾病治疗药物。今天这一研究发现犬尿酸也可能是损伤适应的中介因子,而这种分子发挥作用的模式非常不同于过去许多启动因子的特点,是从能量代谢调控和线粒体功能角度,给这一分子和类似物的应用前景提供了广阔联想空间。

缺血性疾病,如心肌梗死和中风,是世界范围内的主要死亡原因。到目前为止,旨在防止缺血性损伤或恢复功能组织的治疗还没有成功。犬尿喹啉酸KynA是色氨酸代谢的代谢物,在心脏、大脑、肾脏和视网膜缺血模型中具有组织保护作用,但其保护机制尚不清楚。在20228月的《科学》杂志上,Wyant等人报道,KynA结合G蛋白偶联受体35 (GPR35)激活下游信号转导,一旦内化,通过促进ATP合酶二聚和失活,间接与三磷酸腺苷合酶抑制因子1 (IF1)相互作用,在缺血时阻断ATP耗尽。这一心脏保护机制可为预防或治疗缺血性损伤提供进一步的探索方向。

Mitochondria rescue cells from ischemic injury | Science

在人心力衰竭的心肌中GPR35表达上调,在缺氧诱导因子1 (HIF-1)的控制下,其表达在缺氧时增加,HIF-1指导多种转录程序以应对氧供应降低。关于GPR35在缺血过程中组织保护作用的研究得出了相互矛盾的结果。Wyant等人使用多种方法提供了令人信服的证据,KynA通过激活GPR35对缺血再灌注(IR)损伤具有心脏保护作用。他们表明,在缺乏GPR35的小鼠和表达该受体突变型的人诱导的多能干细胞来源的心肌细胞中,KynA不能防止IR损伤。KynA的心脏保护作用可被几种GPR35激动剂所模拟。

低氧诱导因子HIF相关研究2019年曾经获得医学诺贝尔奖,这不仅是低氧感受的关键分子,也是细胞适应低氧的关键信号。HIF转录因子是异二聚体,由缺氧稳定的氧不稳定的α亚基和组成型表达的β亚基组成。HIF脯氨酸羟化酶(PHDs)是α-酮戊二酸酯(αKG)依赖的双加氧酶,其氧依赖性羟基化HIFα,促进其泛素化和蛋白酶体降解。HIF激活通过多种机制改善缺血相关结果,主要是通过重编程代谢介导的氧稳态恢复和诱导血管生成(血管形成)。在缺血预处理中HIF发挥很重要作用,这是一种短时间的非致命缺血保护机制,以防止随后延长的缺血损伤。抑制HIF通路会损害不同类型的缺血预处理。

一种临床实用的改善缺血性疾病结局的方法是远端缺血预处理(RIPC),即对非重要器官的短暂缺血保护远端器官。多年来,人们一直在寻找RIPC的分子介质,希望它们可能有助于治疗心血管疾病。Wyant等人的研究扩展了作者之前的工作,表明KynARIPC小鼠模型中提供心脏保护。他们表明,抑制PHD2导致HIF激活,从而保护小鼠免受心脏IR损伤。全身PHD2缺失或骨骼肌中增加循环αKG,驱动肝脏生成和分泌KynA,这是介导心脏缺血保护的必要和充分的。

心肌细胞中95%以上的ATP是由线粒体内膜ATP合酶在氧化磷酸化过程中产生的。在正常呼吸的线粒体中,ATP合酶利用沿呼吸链的电子传递产生的质子动力(PMF),从二磷酸腺苷(ADP)和磷酸腺苷产生ATP。缺血时,PMF耗散,ATP合酶逆转方向水解ATP,导致细胞死亡。这种水解活性受到IF1的限制,从而保存细胞能量。Wyant等人提出,一旦被激活,GPR35会转到线粒体外膜,在那里它会间接地与IF1相互作用。内化的GPR35抑制线粒体腺苷酸环化酶[以及环磷酸腺苷(cAMP)的产生],进而抑制蛋白激酶A (PKA),这有利于去磷酸化的IF1,抑制剂的活性形式。他们表明,IF1促进ATP合酶二聚并防止缺血时ATP丢失(见图)

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IF1ATP合酶结合还会影响线粒体通透性过渡孔(mPTP),这是氧化应激条件下在线粒体内膜形成的一种高电导非特异性通道,导致去极化和ATP合成停止,对能量守恒产生灾难性后果。mPTP含有ATP合酶二聚体,IF1结合可能会阻止mPTP在缺血的低pH条件下开放。事实上,低pH有利于IF1与酶结合。此外,在肥厚的心脏中IF1上调,促进无活性ATP合酶四聚体的形成,从而触发线粒体活性氧(ROS)的产生,稳定HIF-1a并激活刺激糖酵解的代谢开关(14)。有可能在缺血时IF1ATP合酶的抑制也启动了ROS信号传导,从而影响心肌细胞代谢。

缺血时,缺氧诱导因子(HIF)诱导G蛋白偶联受体35 (GPR35)表达,然后与KynA结合。GPR35内化到线粒体外膜,抑制线粒体腺苷酸环化酶(sAC),从而阻止蛋白激酶A (PKA)ATP合酶抑制因子1 (IF1)的磷酸化(P)IF1去磷酸化导致ATP合酶二聚,阻止ATP水解,促进能量守恒。

Wyant等人的研究支持了KynA和更广泛的GPR35激动剂的进一步研究,包括比KynA效力更强的合成化合物,用于预防或治疗缺血性损伤。他们的发现也为kynurenine单加氧酶抑制剂的组织保护作用提供了分子解释,该抑制剂促进KynA的积累,从而具有心脏保护潜力。同样,IF1模拟物的临床前研究在心脏缺血模型中也产生了很有前景的结果。KynA激活GPR35刺激脂质代谢和产热及抗炎基因表达,增加脂肪组织的能量消耗。因此,KynA能否诱导一个影响心肌细胞代谢的转录程序?阐明协调缺血保护的途径和调节它们的治疗方法的发展对预后不良的患者群体具有重要的临床意义。



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