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维生素K是铁死亡的内源性抑制剂 精选

已有 3759 次阅读 2022-8-4 22:29 |系统分类:海外观察

1936年,生物化学家亨里克·达姆(Henrik Dam)发现了维生素K,并以其在达姆的家乡丹麦语中促进血液凝结的作用而命名。维生素K是一种叫做萘醌的分子。它可以以多种形式存在,但只有一种支持凝血——“还原性对苯二酚”形式,被称为VKH2VKH2的水平在体内由维生素K环氧还原酶(VKOR)维持,这是维生素K回收途径的一部分。Mishima等人在《自然》杂志上发表文章,确定了一种不同的还原酶的身份,这种还原酶在另一个关键的维生素K回收途径中发挥作用。

当需要治疗凝血时——例如,应对中风——使用抗凝剂华法林抑制VKOR,从而降低血液中促进凝血的VKH2水平(1a)。华法林治疗虽然有效,但很容易导致华法林中毒,由于缺乏凝血而出现危及生命的出血。华法林中毒的标准临床治疗是服用高剂量的维生素K,维生素K通过华法林耐药还原酶降低到VKH2,从而使凝血成为可能。到目前为止,这种“非典型”还原酶的身份还不为人知。

Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered (nature.com)

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1 |维生素K回收a,在人体内,摄入的维生素K (VK)被维生素K环氧还原酶(VKOR)还原,生成还原的对苯二酚形式的维生素K, VKH2。这种形式的维生素K作为γ-谷氨酰基羧化酶(GGCX)的辅助因子,该酶可以改变几种凝血因子以促进血液凝结,从VKH2生成环氧维生素K (VKO)作为副产品。然后,它可以通过同样涉及VKOR的步骤回收回VK。药物华法林抑制VKOR,阻断循环,防止血液凝固。b, Mishima 报道FSP1酶也可以降低VK促进凝血,但不被华法林抑制。他们还发现,通过这一途径产生的VKH2可以消除一种叫做脂质过氧自由基(LOO•)的自由基,这种自由基会促进一种被称为ferroptosis的细胞死亡。这种相互作用产生了称为脂质氢过氧化物(LOOH)的中间体,并将VKH2循环回VK

目前进行这项研究的小组已经熟悉一种候选还原酶,即FSP1酶。研究人员之前已经证明FSP1是一种亚铁沉淀的抑制因子。亚铁沉淀是一种细胞死亡的形式,当自由基破坏脂质形成脂质过氧化物时就会触发这种现象。该研究小组已经证明,FSP1利用分子泛素(CoQ10)作为底物来清除细胞中的脂质自由基。在目前的研究中,Mishima等人研究了FSP1是否也可以降低维生素K,维生素KCoQ10在结构上有相似之处。

事实上,作者发现FSP1降低了维生素K,并且对华法林不敏感。在华法林中毒并接受高剂量维生素K治疗的小鼠中,Fsp1对防止致命的脑出血是必要的。此外,华法林处理过的人类细胞在缺乏FSP1的情况下,只有最小的能力降低维生素K水平。因此,FSP1是长期寻求的非典型维生素K减少的中介(1b)

这一发现表明,在处理血栓和其他凝血障碍时,应考虑FSP1。在人类中,编码FSP1基因的遗传变异已经被鉴定出来,但它们对FSP1功能的影响还没有被鉴定出来。人群中FSP1活性的变化可能会降低华法林在FSP1活性较高人群中的有效性。相比之下,FSP1活性低的人可能需要更多的维生素K来对抗华法林中毒。未来的研究将进一步探讨个体FSP1功能、膳食维生素K摄入量和华法林敏感性之间的相互作用。

接下来,Mishima等人研究了维生素K是否也可以作为fsp1介导的过氧化物解毒的底物。第二种酶,谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4),也可以消除脂质过氧化物,所以作者在实验中使用了一系列缺乏GPX4的细胞和小鼠模型来消除该途径的影响。维生素K以三种形式摄入——自然产生的叶醌(PK)或甲萘醌(MK4),或合成的甲萘醌——作者发现这三种形式都可以抑制gpx4缺失细胞的ferroptosis。重要的是,在体外和体内,FSP1还原酶活性对维生素K的抗ferroptotic作用至关重要。作者证明,FSP1将维生素K降低为VKH2, VKH2作为一种抗氧化剂,清除自由基。这可以防止脂质过氧化并使维生素K再生(1c)

有趣的是,Mishima等人发现,与CoQ10相比,维生素KMK4形式在去除过氧化物和抑制ferroptosis方面表现更好。既然FSP1可以同时使用这两种基质,那么一个明显的问题是,在体内哪种基质是首选的?作者没有直接检验这一点,但从进化中有一些线索。维生素K在细菌和植物中是主要的电子载体,而在动物中,由于CoQ10具有更高的氧化还原电位和丰度,大气的原始氧化作用似乎选择了CoQ10。这一信息表明,CoQ10可能是动物体内首选的底物,作为一种治疗策略,高剂量维生素K有可能抑制ferroptosis

当组织失去血液供应并随后恢复时——这种破坏性的现象被称为缺血再灌注损伤(IRI)——铁死亡会造成相当大的伤害。在最后一组实验中,Mishima等人表明,在肝脏或肾脏遭受IRI的小鼠中,补充维生素K可以抑制ferroptosis,并防止组织损伤性炎症。此外,维生素K还能防止神经元中的铁死亡,证明了它在整个组织中的广泛作用。虽然这些研究的重点是在FSP1背景下维生素K抑制铁死亡的活性,但结果也提出了VKOR是否能在某些背景下促进铁死亡抑制的问题。

这些发现表明,使用维生素K补充剂作为一种有效的手段,在高缺血风险人群(例如那些有心血管疾病的人)中避免IRI具有令人兴奋的潜力。维生素K耐受性良好,PKMK4剂型治疗华法林中毒没有发现毒性。然而,它是作为急性剂量服用的,长期服用的影响尚未确定。现在需要进行临床试验来测试这种应用——而且由于维生素K已经被用于人体,这些可能很快就会发生。




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