HC-067047（AbMole，M8239）是一种 TRPV4（瞬时受体电位香草酸亚型4）拮抗剂，可逆地抑制流经人、大鼠和小鼠TRPV4直系同源物的电流，IC₅₀值分别为48 nM、133 nM和17 nM，对TRPV1、TRPV2和TRPV3的IC50值高出100倍以上，对TRPM8和hERG的IC₅₀值约高出10倍，在钙信号转导、感觉神经调控及炎症机制研究中有着广泛应用。TRPV4是一种非选择性阳离子通道，对Ca²⁺具有高度通透性，可被多种物理和化学刺激激活，包括低渗溶液、机械牵张、温热（>27°C）、花生四烯酸及其代谢产物（如5',6'-环氧二十碳三烯酸）以及合成配体（如4α-佛波醇12,13-二癸酸酯和GSK1016790A 。TRPV4在动物的多种组织中广泛表达，包括尿路上皮、血管内皮、感觉神经元、软骨细胞及心肌细胞，参与调控膀胱功能、血管张力、痛觉传导及渗透压感应等多种生理过程。HC-067047（CAS No.：883031-03-6，AbMole，M8239）通过非竞争性机制阻断TRPV4通道，有效抑制由热、细胞肿胀、花生四烯酸及合成配体等不同刺激途径激活的TRPV4介导的Ca²⁺内流。

HC-067047（AbMole，M8239）对TRPV4的拮抗作用具有快速可逆性和高选择性特征。在膜片钳实验中，HC-067047可在数秒内抑制TRPV4电流，洗涤后电流迅速恢复，表明其与通道的结合为可逆性相互作用。在尿路上皮细胞中，HC-067047以22 nM的IC₅₀抑制细胞TRPV4的活性，证实其对TRPV4的强效抑制作用^[1]。在血管内皮细胞、肺微血管内皮细胞等屏障功能相关细胞模型中，采用10 μM 的HC-067047预孵育60 min，能显著抑制低氧、炎症因子诱导的TRPV4过度激活，降低胞内钙离子超载，有效稳定内皮细胞骨架结构、降低细胞单层通透性，缓解内皮屏障损伤与渗漏。在主动脉内皮细胞中，10 μM的 HC-067047（AbMole，M8239）预处理能显著抑制TRPV4介导的一氧化氮（NO）生成，调控内皮舒张功能，明确TRPV4在内皮信号稳态中的调控作用。在听觉毛细胞HEI-OC1细胞损伤模型中，1 μM的 HC-067047持续处理48 h可显著抑制异常TRPV4活化引发的细胞凋亡，减轻氧化应激损伤，维持细胞存活状态，适用于听觉细胞损伤保护机制研究。在神经细胞、胶质细胞的体外应激模型中，5 μM HC-067047预处理30 min即可有效阻断TRPV4介导的神经炎症反应，下调iNOS、炎症因子表达，抑制神经细胞异常兴奋与凋亡，无明显细胞毒性。

HC-067047（AbMole，M8239）具备优异的体内稳定性、组织渗透性与生物安全性，适用于小鼠、大鼠多种体内疾病模型的研究，涵盖炎症损伤、神经行为异常、癫痫、膀胱功能障碍、肺血管病变等研究方向。在神经炎症与行为学模型中，脂多糖（LPS）诱导小鼠焦虑样模型采用10 mg/kg 的HC-067047在造模前30 min单次腹腔预处理，可显著抑制小鼠海马组织TRPV4异常激活，下调神经炎症相关蛋白表达，有效改善小鼠焦虑样行为，提升社交能力与自主活动水平，且该剂量对小鼠精神状态、饮食体重无不良影响，体内安全性良好。HC-067047在海人藻酸（KA）诱导的小鼠癫痫模型中，5、10、20 mg/kg梯度腹腔给药干预可剂量依赖性抑制TRPV4活性，延缓癫痫发作潜伏期、降低癫痫发作等级与发作频率，在环磷酰胺诱导的小鼠膀胱炎模型中，1–50 mg/kg梯度腹腔给药结果显示，10 mg/kg HC-067047能显著提升小鼠膀胱有效容量、降低排尿频率，显著改善膀胱功能异常，且该保护效应仅存在于野生型小鼠，在TRPV4基因敲除小鼠中无明显作用，进一步验证药物作用靶点特异性。在肺部低氧损伤和肺高压体内模型中，采用10 mg/kg HC-067047每日1次腹腔注射、连续干预2–3周的持续性给药方案，可有效抑制肺组织TRPV4通道异常活化，减轻肺微血管内皮渗漏、缓解肺组织炎症浸润与血管重构，改善大鼠肺动脉高压相关血流动力学指标。综上，HC-067047能在动物实验中发挥抗炎、屏障保护、神经保护与脏器损伤修复等多种作用。

参考文献及鸣谢

[1] Everaerts W, et al. Inhibition of the cation channel TRPV4 improves bladder function in mice and rats with cyclophosphamide-induced cystitis. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(44): 19084-19089.[2] Activation of renal vascular smooth muscle TRPV4 channels by 5-hydroxytryptamine impairs kidney function in neonatal pigs. Microvasc Res, 2023, 148: 104516.[3] TRPV4 blockade alleviates endoplasmic reticulum stress mediated apoptosis in hypoxia-induced cardiomyocyte injury. Cell Signal, 2024, 112: 111065.[4] TRPV4 antagonist suppresses retinal ganglion cell apoptosis by regulating the activation of CaMKII and TNF-α expression in a chronic ocular hypertension rat model. Int Immunopharmacol, 2024, 130: 111811.[5] Nilius B, Owsianik G. The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol, 2011, 12(3): 218.

细胞实验参考

细胞系：RAW 264.7 murine macrophage cells

方法：RAW 264.7 cells were pretreated with HC‑067047 dissolved in DMSO before LPS stimulation to investigate TRPV4‑mediated macrophage polarization. Vehicle control groups received equivalent volume of DMSO under identical culture conditions.

浓度：10 μM

处理时间：pre‑treatment for 1 h, followed by LPS stimulation for 6 h

参考文献：Int J Mol Sci. 2022 Nov 21;23 (23):14432

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Male C57BL/6 mice, cyclophosphamide-induced cystitis model

配制：HC‑067047 was dissolved in solvent for intraperitoneal injection, complete formulation details not specified in original paper

剂量：10 mg/kg

给药处理：intraperitoneal injection, single administration, measured bladder function 30 min after injection

参考文献：Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 2;107 (44):19084-19089

*上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

*体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

支持单位：