Elexacaftor （VX-445，AbMole，M10162）是新一代的囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）的校正剂，能促进CFTR的加工和转运，增加细胞表面CFTR的数量。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）是一种cAMP依赖的氯离子通道，其功能缺失突变导致囊性纤维化（CF）的多系统病理表现。Elexacaftor作为第三代CFTR校正剂，其作用机制区别于早期的通道增强剂，Elexacaftor（CAS No.：2216712-66-0）能通过结合CFTR的跨膜结构域，促进突变蛋白（尤其是F508del-CFTR）的正确折叠和从内质网向细胞表面的转运，从而增加功能性CFTR的表达水平^[1]。Elexacaftor（VX-445，AbMole，M10162）与Tezacaftor（VX-661，AbMole，M3128）和Ivacaftor（VX-770，AbMole，M1854）的三联组合（Trikafta）已被证实可覆盖约90%的CFTR突变类型。 细胞实验层面的数据表明，Elexacaftor（VX-445，AbMole，M10162）具有显著的CFTR突变体校正效应，且具有突变类型特异性。Elexacaftor在F508del-CFTR 纯合的 CFBE41o-支气管上皮细胞中，以3–10 μM的浓度处理24小时可将CFTR成熟形式（band C）的表达量提高约30–50%。但在G551D-CFTR细胞中，Elexacaftor的校正效果有限，需与Ivacaftor联合使用方可实现功能恢复^[2]。此外，在原代气道上皮细胞中，1–5 μM Elexacaftor（CAS No.：2216712-66-0）可改善黏液纤毛清除功能并降低黏液黏度，机制涉及Elexacaftor恢复氯离子分泌和抑制钠离子的过度吸收^[3]。动物实验中，Elexacaftor（VX-445，AbMole，M10162）在F508del-CFTR小鼠模型中通过灌胃给药（10–30 mg/kg，每日一次）可改善鼻腔电位差和肠道液体分泌；在猪囊性纤维化模型中，相似剂量可减轻胰腺纤维化并改善生长指标^[4]。 

参考文献及鸣谢

 [1] Keating, D.; Marigowda, G.; Burr, L.; et al. VX-445–Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. New England Journal of Medicine 2018, 379 (17), 1612–1620.

 [2] Veit, G.; Avramescu, R. G.; Perdomo, D.; et al. From CFTR biology toward combinatorial pharmacotherapy: expanding the therapeutic repertoire for cystic fibrosis. Chemistry & Biology 2014, 21 (11), 1442–1451. 

[3] Pranke, I. M.; Hatton, A.; Simonin, J.; et al. Correction of CFTR function in nasal epithelial cells from cystic fibrosis patients. European Respiratory Journal 2017, 50 (5), 1701370. 

[4] Liu, Z.; Tabib, T.; Bahr, A.; et al. Identification of a Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor Response Signature in Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022, 205 (6), 685–694. 

[5] Lopes-Pacheco, M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Frontiers in Pharmacology 2020, 10, 1662. 

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