GsMTx4（AbMole，M10039）是一种从Grammostola spatulata蜘蛛中分离出的多肽，具有选择性抑制机械敏感型阳离子通道（MSCs）的特性。它属于huwentoxin-1家族，由34个氨基酸残基组成，自被发现以来，在细胞感知和响应机械刺激的研究中受到广泛关注，为深入探究细胞机械转导机制提供了重要的研究工具。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

一、GsMTx4的作用机理

1. GsMTx4对机械敏感离子通道（MSC）的抑制

MSC在多种生理过程中发挥关键作用，如细胞对压力、拉伸等机械刺激的感知与响应。GsMTx4（AbMole，M10039）并不直接阻断MSC的离子通道孔道来抑制其功能，而是通过与MSC周围的结构域相互作用，改变通道对机械刺激的响应特性。研究表明，当细胞受到机械刺激时，细胞膜张力发生变化，正常情况下 MSC会相应地开启或关闭，从而介导离子的跨膜流动。而 GsMTx4 的存在干扰了这一过程，使得 MSC对机械刺激的敏感性降低，减少了因机械刺激引起的离子（如钙离子）内流，但通道本身的结构并未被直接破坏或堵塞^{[1, 2]}。

2. GsMTx4对Piezo通道的抑制

Piezo是一种机械敏感型阳离子通道，能够感知和响应机械刺激，属于MSC家族的重要成员，它存在于动物的多个组织中。有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039）通过其六个赖氨酸残基锚定在细胞膜表面，当膜张力增加时，多肽嵌入膜内更深，导致外层脂质局部松弛，减少机械力向通道门控结构域的有效传递。这种“张力缓冲”效应使Piezo通道的激活阈值升高，表现为机械敏感性降低^{[3, 4]}。

图 1. Piezo1的经典抑制剂

3. GsMTx4对瞬时受体电位通道（TRP channels）的调控

TRP 通道也属于MSC家族的一种，并包含多个亚型，负责温度感知、机械刺激、味觉感知等生理过程。研究发现GsMTx4（AbMole，M10039） 能够调节多种 TRP 亚型的活性，例如 TRPC1、TRPC6 等^{[5, 6]}。目前认为GsMTx4 作用方式也是干扰通道与膜张力感应机制之间的耦联。

二、GsMTx4的研究应用

1. GsMTx4用于机械敏感通道研究

GsMTx4（AbMole，M10039） 是研究机械敏感通道功能的经典工具分子。在心肌、骨骼肌、神经元及血管系统中，GsMTx4可抑制由压力或拉伸等机械刺激引起的钙离子流入，从而帮助揭示这些通道在感知外界力学刺激中的作用。

2. GsMTx4用于杜氏肌营养不良症（DMD）的研究

DMD的产生与机械敏感离子通道的失调高度相关，有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039） 可以为DMD小鼠模型提供保护^[7]。此外，GsMTx4也被用于研究间充质干细胞（MSCs）在机械应力条件下的增殖、分化和迁移行为。并且，GsMTx4还可通过阻断PIEZO1通道，促进MSCs的肌源性分化并缓解肌纤维损伤，这有助于抑制DMD模型^[8]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

3. GsMTx4用于干细胞分化、心血管和神经保护研究

有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039） 能够作为心肌保护剂，减轻缺血再灌注期间的心肌梗死损伤，GsMTx4通过抑制机械敏感通道，减少钙离子内流，从而保护心肌细胞免受机械应激和缺血再灌注损伤。GsMTx4也常用于神经保护研究，例如有研究表明GsMTx4可联合运动，可调节脊髓损伤小鼠模型中的神经元自噬，进而发挥神经保护作用。并且，在小鼠模型中，GsMTx4能够减弱溶血磷脂酰胆碱（LPC，AbMole，M58120）诱导的星形胶质细胞毒性和小胶质细胞反应性，显示出神经保护潜力^[5]。

4. GsMTx4用于免疫细胞的研究

GsMTx4（AbMole，M10039） 可通过调节T细胞的分化，参与免疫反应^[9]。GsMTx4还能通过抑制Piezo1通道，减少了钙离子内流，从而调节巨噬细胞的炎症反应^[10]。

三、范例详解

Bone Res. 2024 Mar 29;12(1):20.

山东大学齐鲁医院的科研人员在上述文章中探究了Piezo1通道在机械应力诱导的铁过载和铁死亡（ferroptosis）中的作用，特别是在椎间盘退变（IVDD）中的功能。实验人员构建了Piezo1条件性敲除小鼠，以及使用GsMTx4作为Piezo1抑制剂，建立了细胞及动物模型，并使用多种细胞和分子生物学技术，包括Western blot、RT-PCR、免疫组化、透射电子显微镜（TEM）等，检测铁代谢相关指标和细胞损伤标志物。结果证实Piezo1通道在机械应力下介导铁过载，导致铁死亡，这一过程与转铁蛋白受体（TFRC）无关，而GsMTx4能够显著减轻机械应力诱导的铁过载和细胞损伤。在上述实验设计中，AbMole的GsMTx4（AbMole，M10039） 作为重要的研究工具被使用。

图 2. Piezo1 channel exaggerates ferroptosis of nucleus pulposus cells by mediating mechanical stress-induced iron influx^[11]

参考文献

[1] P. A. Gottlieb, T. M. Suchyna, L. W. Ostrow, et al., Mechanosensitive ion channels as drug targets, Current drug targets. CNS and neurological disorders 3(4) (2004) 287-95.

[2] C. L. Bowman, P. A. Gottlieb, T. M. Suchyna, et al., Mechanosensitive ion channels and the peptide inhibitor GsMTx-4: history, properties, mechanisms and pharmacology, Toxicon : official journal of the International Society on Toxinology 49(2) (2007) 249-70.

[3] Radhakrishnan Gnanasambandam, Chiranjib Ghatak, Anthony Yasmann, et al., GsMTx4: Mechanism of Inhibiting Mechanosensitive Ion Channels, Biophysical Journal 112(1) (2017) 31-45.

[4] Radhakrishnan Gnanasambandam, Chiranjib Ghatak, Anthony Yasmann, et al., GsMTx4 Mutagenesis Reveals Dynamic Membrane Binding Properties that Confer Inhibition of Piezo1, Biophysical Journal 110(3) (2016) 116a.

[5] T. M. Suchyna, Piezo channels and GsMTx4: Two milestones in our understanding of excitatory mechanosensitive channels and their role in pathology, Progress in biophysics and molecular biology 130(Pt B) (2017) 244-253.

[6] J. B. Lindström, N. T. Pierce, M. I. Latz, Role of TRP Channels in Dinoflagellate Mechanotransduction, The Biological bulletin 233(2) (2017) 151-167.

[7] C. W. Ward, F. Sachs, E. D. Bush, et al., GsMTx4-D provides protection to the D2.mdx mouse, Neuromuscular disorders : NMD 28(10) (2018) 868-877.

[8] W. Wang, M. Huang, X. Huang, et al., GsMTx4-blocked PIEZO1 channel promotes myogenic differentiation and alleviates myofiber damage in Duchenne muscular dystrophy, Skeletal muscle 15(1) (2025) 13.

[9] Bailong Xiao, Mechanisms of mechanotransduction and physiological roles of PIEZO channels, Nature Reviews Molecular Cell Biology 25(11) (2024) 886-903.

[10] L. Chen, Y. Yan, F. Kong, et al., Contribution of Oxidative Stress Induced by Sonodynamic Therapy to the Calcium Homeostasis Imbalance Enhances Macrophage Infiltration in Glioma Cells, Cancers 14(8) (2022).

[11] Z. Xiang, P. Zhang, C. Jia, et al., Piezo1 channel exaggerates ferroptosis of nucleus pulposus cells by mediating mechanical stress-induced iron influx, Bone research 12(1) (2024) 20.