整合的个体化多组学分析（iPOP）不仅可以预测疾病甚至可以预测寿命

提起精准医学(Precision  Medicine)，就不得不介绍一下斯坦福大学的迈克尔.斯奈德教授，他是精准医学的先驱和领导者。早在2008年，他就开始针对自己进行动态的个体化多组学整合分析（Integrated Personal Omics Profiling，IPOP），主要包括基因组、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和自身抗体等多种组学。在长达两年的时间内动态采集自己的血液样本，搜集并分析获得的多组学数据，以期望实现精准医学在评价个体健康与疾病方面的目的。比较幸运的是，在长期收集自己样本的过程，他患过两次感染（ HRV; RSV）。他们家族有糖尿病家族史，在第329天发现自己血糖升高，369天通过血糖和HbA1c证实是糖尿病，在第380天开始经过一系列生活方式的调整，例如增加膳食纤维摄入、运动和低剂量阿司匹林，第602天血糖回归正常。通过对他自己血液样本的动态的个体化多组学整合分析（iPOP），发现了与糖尿病相关的基因、感染相关基因，以及代谢通路和其他组学层面的分子成分均发生了变化，与他所患的感染和糖尿病是一致的而在他的两次感染治疗和血糖控制后，多组学层面的等变化均回归正常[1]。

他的这项研究证实iPOP可用于精准评价个体的健康状况，证实了精准医学是可靠的，是我们医学的最终发展趋势。相关研究内容于2012年，发表在《细胞》杂志上，引起巨大关注。Mike Snyder的iPOP研究在精准医学领域广为人知。 最终，促进和推动美国精准医学计划的实施。

2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学(Precision Medicine)”计划，呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。精准医学计划的基础是基于个体基因组学技术，开展对人体健康及疾病状态的评估和诊断，并随之采取相应的措施进行治疗与控制。但是，人类的健康和疾病状态不仅是由其本身的遗传因素决定的，环境因素的暴露、个人饮食、生活方式和心理状态等方面同样发挥重要作用。因此，单独依靠个体化的基因组不能解释个体所有的疾病和健康状态，达不到精准医学的目的。迈克尔.斯奈德教授的iPOP分析，发现了他本人的健康和疾病状态下的各种分子成分和生物学途径的广泛动态变化，并证实这些变化与他自身的健康状况和疾病状态是对应的。他本身的研究表明，通过将基因组信息与其他组学层面的数据联系起来，也就是iPOP，可以用于解释个体的健康和疾病状态。因此，可以说迈克尔.斯奈德教授提倡的个体化多组学整合分析（iPOP），是最接近的可以对不同个体进行精准诊断和分析，实现其精准医疗目的的方法。

iPOP与糖尿病

为了进一步证实iPOP的可靠性和实用性， Michael Snyder教授基于IPOP的理念和方法，开展了一个有关糖尿病前期的多组学研究队列（106人， 51糖尿病前期和55个正常人）。4年内每3个月对这106位受试者进行健康走访，采集受试者健康状态及生病状态下的血液、粪便和鼻拭子样本，进行多组学分析（IPOP）。主要包括：PBMCs中的13379种转录产物，血浆样本中的722种代谢物和302种蛋白质，血清中的62种细胞因子和生长因子，肠道和鼻腔微生物群落（16S测序技术）， 51项临床实验室检测和可穿戴设备收集的数据。

整理分析上述获得的海量数据（Big DATA）后，发现个体间在转录、细胞因子、代谢物、蛋白、肠道微生物类群、鼻腔微生物类群和临床试验检测指标等方面存在显著差异。作者基于这些差异进行了通路分析，从个体和群体两个水平阐释胰岛素敏感和胰岛素抵抗的受试者之间的关联和差异。从整体上看，胰岛素抵抗与较高的炎症水平和脂质代谢改变有关，在胰岛素敏感和胰岛素抵抗受试者中，肠道微生物与宿主免疫和代谢的协调作用是不同的。

个体方面，IPOP分析证实每个受试者个体都有一组不同于队列平均水平的独特分子。其中一名受试者体内一系列代谢物和细胞因子水平与队列平均水平相比出现异常。通过该受试者随访过程中采集样本的多组学分析，显示该受试者T2D通路异常，数百个与糖尿病相关的分子成分发生显著，肠道微生物多样性下降，体重增加。该受试者在最后一次健康走访10个月过后被诊断为T2D。通过IPOP分析，不仅获得更多群体方面的关于糖尿病的详细信息，确定了数百个先于糖尿病确诊而变化的分子，而且可用于个体糖尿病的提前精准诊断。

为了更好地了解健康的个体和处于T2D风险中的个体如何随时间以及对摄动的变化而变化，研究者对106名参与者的健康基线和近四年来其他外在压力情况下（RVI，免疫，抗生素及其他）的样本进行了动态的IPOP分析。 这项工作提供了一个独特的数据集，可用于了解整个队列以及健康基线之间以及响应不同压力时个体水平的差异。 本研究运用多组学测序手段，揭示了在健康状态下和疾病发生时葡萄糖代谢失调个体间生物学通路和生理反应的差异性，进一步证实IPOP不受其他因素，有助于在群体和个人水平上动态评估个体的健康和疾病状态，并在疾病发生早期发现，以防病于未然，实现真正的精准医疗。

该研究成果《Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabete》，2019年5月30号发表在Nature杂志。   

iPOP与年龄分型（iPOP and Ageotypes）

长生不老是一个永恒的话题。要想长寿，关键是要清楚什么是衰老。但是，我们对随着年龄的增长,伴随的机体分子层面发生的变化还不清楚。迈克尔.斯奈德教授研究团队，利用上述队列研究获得的血液，粪便和其他生物样本数据的多组学分析，追踪了参与者在两年内某些微生物和生物分子（例如蛋白质，代谢产物和脂质）的水平，监测其水平随时间的变化。

   他们通过IPOP分析，确定了与年龄相关的已知的和新的标志物。斯奈德说：“我们的研究通过研究广泛的分子，并从每个参与者那里抽取了多年的多个样本，从而获得了关于我们如何衰老的更全面的看法。我们能够看到清晰的个体在分子水平上如何经历衰老的模式，并且有很大的差异。”  

尽管个体的年龄分型存在巨大差异，但是在人群方面，主要存在4种比较集中的类型。他们根据给定个体随时间变化的分子代谢通路类型，定义了不同个体的不同类型的年龄分型模式，称为“年龄分型”：新陈代谢，免疫，肝（肝）和肾病（肾脏）。例如，患有代谢性衰老的人随着年龄的增长，患糖尿病的风险可能更高，或者显示血红蛋白A1c升高的迹象。具有免疫性表型的人随着年龄的增长，可能会产生更高水平的炎症标记，或者更容易产生与免疫相关的疾病。但是，年龄型并不是相互排斥的，例如，代谢性老化也可能是免疫性老化。斯奈德说，仅仅因为一个人陷入了代谢，免疫，肝和肾病这四种年龄型中的一种或多种，并不意味着他们也没有沿着其他生物途径衰老。

差异不仅在于老龄化的方式，还在于老龄化的速率。在他们研究中最令人兴奋且令人惊讶的是，并非研究中的每个人都显示出随着时间的推移，年龄型标记物的增加。在某些人中，当他们改变自己的行为时，他们的标志物至少在短时间内下降。也就是说，他们仍然处于衰老状态，但是他们这样做的总体速度下降了，并且在某些情况下，衰老指标下降了。
    斯奈德说，在那部分人中，有些人改变了生活方式以减缓他们的衰老速度。在那些血红蛋白A1c水平下降的人中，许多人体重减轻了，其中一个人改变了饮食。有些人发现肌酸减少，表明肾脏功能改善，正在服用他汀类药物。在其他情况下，尚不清楚老化标记率下降的确切原因。对于某些人来说，没有明显的行为变化，但研究小组仍沿其成年型途径观察到衰老率降低。
   因此，斯奈德说：“年龄分型不仅仅是一个标签；它可以帮助个人将健康风险因素归零，并找到他们最有可能遇到问题的领域。” 基于IPOP的获得个体化的年龄型不仅会提供有关个人衰老的分子评估，反映出个人生活方式和病史，而且最终可能有助于监测和可以通过改变自己的行为来干预衰老过程。

正如IPOP的开始那样，他在2016年底收集了有关自己的数据，了解他本人的衰老模式。 他说：“看到我正在以相当平均的速度衰老，我有点失望。我大约在那个时候开始举重。看看这是否会影响我未来一年的衰老途径会很有趣。”

Michael Snyder教授通过他开创的IPOP方法不仅了解了他本人的健康、疾病状态和衰老的模式，而且获得大量的有关糖尿病、衰老等相关的数据，增加了我们对精准医学的信心。我们也期望通过IPOP方法，促进医学进一步发展，实现精准医学的梦相，不仅可以预测疾病，保持健康的体魄，更重要的是清楚自己的衰老途径，提前通过一些列针对性的改进措施，调整衰老方式，达到长生不老的神话。

迈克尔·斯奈德（Michael Snyder）博士：

斯坦福大学遗传学系教授兼系主任，基因组和个性化医学中心主任。他是功能基因组学和蛋白质组学领域的领导者，也是ENCODE项目的主要参与者之一，个体化医疗及其精准医疗领域的奠基人，美国多家成功的生物科技公司（包括Personalis， SensOmics）的创始人。他领导的实验室在国际学术领域取得过多项革命性的突破。他的团队开发出了多项生物实验技术目前已被广大科研人员采用。他还结合了各种最新的“组学”技术，提出可第一个纵向详细的整合个人多组学轮廓（iPOP），并以此评估疾病风险并监测个性化医学的疾病状态。 

iPOP简介：

iPOP（Integrated Personal Omics Profiling）研究是对大约100个个体的纵向研究，在数年的过程中，会定期从参与者身体健康，生病或承受巨大压力的时间中收集样本。对所有参与者进行全基因组测序，同时收集其他组学数据：微生物组、转录组、蛋白质组、甲基化组、代谢组和细胞因子组。还收集有关参与者饮食，压力水平，活动水平以及个人和家庭病史的数据。可穿戴设备可以跟踪参与者的生理和活动。IPOP旨在通过对一般健康个体进行前所未有的深度生化分析，可以使我们能够在分子水平上更好地表征正常的健康状况，了解个人水平上“健康”的生化和生理特征以及当人们生病时会发生什么。通过IPOP收集这些宝贵的数据，确定疾病的早期征兆，在疾病的早期阶段预测和治疗，甚至预防，为精准的个性化医学奠定基础。

参考文献：

1. http://snyderlab.stanford.edu/iPOP.html 

2. Rui Chen, George I. Mias, [...], and Michael Snyde.Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes. Cell,148(6):0-1307(2012).

3. Zhou, W. et al. Longitudinal of host–microbe dynamics in prediabetes. Nature 569, 663–671 (2019).

4. Schüssler-Fiorenza Rose, S. M. et al. A longitudinal big data approach for precision health. Nat. Med. 25, 792–804 (2019).

5. Sara Ahadi1, Wenyu Zhou, et al. Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling, Nat. Med. 26, 83–90 (2020). 

6. https://medicalxpress.com/news/2020-01-ageotypes-window-individuals-age.html   有关更多内容，请关注公众号“准营养与多组学”。