Artificial enzymes enable concise meroterpenoid synthesis

Sheng Dong, Zhenxiang Xu, Diep Nguyen, Haibo Zhang*

01背景介绍

萜类天然产物具有丰富的结构多样性和重要的生物活性，是天然产物合成的重要研究对象。法尼醇是一种常用的萜类合成起始原料，其分子中的双键经环氧化后可形成具有较高反应活性的环氧化中间体，进而通过开环反应构建碳–碳键或碳–杂原子键，为复杂萜类及混源萜类天然产物骨架的构建提供关键砌块。目前，针对法尼醇分子两端双键的选择性不对称环氧化已取得重要进展，但其内部双键由于空间位阻较大且缺乏有效的官能团定位作用，难以实现高区域选择性和高对映选择性的环氧化，成为制约相关天然产物高效合成的关键瓶颈。

酶具有优异的分子识别能力和反应选择性。随着酶定向进化技术的发展，通过改造天然酶获得非天然催化功能，为突破传统化学合成中的选择性难题提供了新思路。2025年，上海交通大学李健团队等于Science发表题为“Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids”研究论文，通过定向进化改造细胞色素P450 BM3，开发出能够选择性催化法呢醇内部双键环氧化的人工酶，并将其与化学环化策略相结合，实现了多种复杂杂萜类天然产物的简洁合成，为人工酶赋能复杂天然产物合成提供了新的研究范例。针对这篇文章，中国科学院青岛生物能源与过程研究所张海波研究员，于Green Carbon发表题为“Artificial enzymes enable concise meroterpenoid synthesis”评述论文。

02 文章简介

改造人工酶，实现惰性双键的精准转化

研究团队以细胞色素P450 BM3为蛋白质骨架，通过定向进化和筛选，获得了人工法呢醇环氧化酶EPO6。该酶能够较为精准地作用于法尼醇分子中央的内部双键，实现高区域选择性和高对映选择性的环氧化反应。研究还制备了克级规模的手性环氧化中间体，说明该策略不仅具有反应设计上的创新，也展现出进一步放大应用的潜力。

酶催化与化学环化协同，缩短复杂天然产物合成路线

在获得关键环氧化中间体后，研究者进一步结合三甲基硅基促进的头尾式多烯环化策略，克服复杂多烯底物环化过程中的位阻等障碍，从而更高效地构建复杂的混源萜类骨架。该组合策略用于合成11种混源萜类天然产物，其中包括首次实现全合成的Emindole DA。与既有路线相比，部分目标分子的合成步骤明显减少，最长线性合成路线最多缩短约74%。这表明，人工酶提供的精准官能团转化可以与化学方法的骨架构建能力形成互补。

从天然酶功能拓展到人工催化能力设计

天然酶通常具有优异的区域选择性和立体选择性，但其底物范围和反应类型受到天然进化过程的限制。通过定向进化与理性设计，研究者能够逐步拓展酶的催化能力，使其完成天然体系中缺乏高效催化途径的反应。该案例说明，人工酶的价值不仅在于替代某一步传统化学反应，更在于为复杂分子的精准构建打开新的合成路径。

总结展望

人工法尼醇环氧化酶的开发展示了人工酶在精准活化化学键方面的潜力。通过将酶催化的高选择性与化学合成的骨架构建能力相结合，研究者得以更简洁地合成多种复杂杂萜类天然产物。未来，随着蛋白质设计、人工智能和酶工程技术的发展，人工酶有望承担更多传统方法难以高效完成的转化，推动复杂天然产物合成向步骤更少、选择性更高、过程更可持续的方向发展。实现这一目标，仍需要在酶的稳定性、成本控制及底物适用范围等方面持续突破。

03作者

张海波 研究员

张海波，中国科学院青岛生物能源与过程研究所研究员，系统微生物工程研究组组长，博士生导师，Green Carbon主编助理、青年编委。主要研究方向为微生物开放式发酵和代谢工程。相关工作以通讯（含共同通讯作者）或第一作者在Nat Commun（期刊Highlight文章）等刊物上发表SCI论文50余篇，引用超3000余次，申请专利50项（已授权20项）。2016年入选中国科学院青年促进会会员，2017年获中国工程院设立的第三届“闵恩泽能源化工青年进步奖”，2019年入选“泰山学者青年专家”，2020年获批“山东省杰出青年基金”并担任项目负责人，2021年荣获“青促会优秀会员”等荣誉称号，2024年荣获“千创汇•智崂山”创新创业大赛一等奖。

04论文信息

论文信息： 

Sheng Dong, Zhenxiang Xu, Diep Nguyen and Haibo Zhang. Artificial enzymes enable concise meroterpenoid synthesis[J].Green Carbon, 2025.

论文网址： 

https://doi.org/10.1016/j.greenca.2025.11.001

论文下载：

Artificial enzymes enable concise meroterpenoid synthesis.pdf

中文解读链接：

Green Carbon评述丨Science：人工酶助力杂萜类化合物高效合成

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