作者：Chunjun Zhan, Tong Liu, Yu Chen, YuDian Zhu, Xin Li, Jianming Liu, Qun Zhao, Xiulai Chen, Anping Zeng*

01 论文信息

论文信息

Chunjun Zhan, Tong Liu, Yu Chen, YuDian Zhu, Xin Li, Jianming Liu, Qun Zhao, Xiulai Chen and Anping Zeng. Advancing synthetic biology for sustainable one-carbon biomanufacturing[J].Green Carbon, 2025.

论文网址

https://doi.org/10.1016/j.greenca.2025.08.003

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Advancing synthetic biology for sustainable one-carbon biomanufacturing

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Green Carbon封面文章 | 合成生物学驱动可持续C1生物制造

02 背景简介

低碳非粮碳源微生物转化是指利用合成生物学等手段，将二氧化碳（CO₂）、甲烷（CH₄）、甲醇（CH₃OH）等一碳（C1）化合物转化为高价值化学品的过程。这一技术路径不仅能缓解传统生物制造对粮食基碳源的依赖，缓解“与民争粮”的困境，更是实现全球温室气体减排、塑料垃圾高值化利用及生物质回收的关键策略，被视为继第一代（粮食）、第二代（生物质）之后的“第三代生物制造”核心。然而，由于C1碳源氧化态极高或分子键能极强（如CO₂），自然界中能直接高效利用此类碳源的微生物极少，因此亟需拓展低碳碳源微生物利用图谱。

目前构建人工C1细胞工厂面临着能量供给不足、毒性代谢物积累、生长速率缓慢、途径兼容性差等多重严峻挑战。针对上述瓶颈，西湖大学曾安平、战春君团队于Green Carbon发表题为“Advancing Synthetic Biology for Sustainable One-Carbon Biomanufacturing”综述论文，并被选为封面文章，系统回顾了该领域的最新进展。文章详细剖析了气态（CO₂/CH₄/CO）与液态（甲醇/甲酸）C1细胞工厂的构建策略，在此基础上指出能量输入优化（如电–生物杂交耦合供能）与底盘细胞鲁棒性提升（如甲醛解毒机制、区室化策略）两大关键科学问题是制约低碳生物制造的关键。文章提出，克服现有局限需依赖系统级的整合创新，即结合多组学指导的菌株优化、人工智能（AI）辅助的酶设计与途径预测，以及动态通路调控技术。该综述为开发可扩展、可持续的微生物平台提供了理论框架与技术路线图，旨在推动C1生物制造，最终助力碳中和目标的实现。

03 文章简介

C1细胞工厂的开发与应用

文章首先构建了C1生物制造的宏观框架，指出利用合成生物学将CO₂、CH₄、CO（气态）以及甲醇、甲酸（液态）等一碳化合物转化为高价值化学品，是摆脱粮食依赖、实现碳中和的关键路径。尽管这些底物来源广泛且成本低廉，但其利用面临共同的科学挑战：能量供给不足（特别是高度氧化的CO₂）、代谢途径复杂以及中间产物毒性（如甲醛）。综述强调，无论是气态还是液态底物，构建高效细胞工厂的核心在于平衡“能量输入”与“底盘细胞鲁棒性”。据此，文章后续内容主要针对气体传质限制和活化能壁垒的气态C1利用策略，以及针对毒性中间体控制和代谢通量优化的液态C1利用策略，旨在为不同一碳底物提供系统解决方案。

气态一碳化合物（CO₂、CH₄、CO）的利用

针对碳源利用，作者对目前主要气态一碳化合物进入生物体的主要途径进行了系统总结，基于此，作者从代谢途径、途径关键酶活即限速步骤以及最大最小驱动力等对目前主要途径进行了系统总结与分析（Table1 and 2）。

针对气态C1化合物，文章从能量输入以及碳源利用两方面进行了系统总结。针对能量输入，文章重点解析了如何克服气体溶解度低及化学键活化难的问题，并详细梳理了三种主要的能量驱动固定途径（图1）：

· 光能驱动：依托卡尔文–本森循环（CBB），利用蓝细菌或工程化异养菌进行光合固碳，文章指出天然光合效率受限，需通过改造光捕获复合物及碳浓缩机制（CCM）来提升效率；

· 化学能驱动：聚焦于还原性乙酰辅酶A途径（Wood-Ljungdahl pathway, WLP），这是产乙酸菌利用CO₂/CO合成乙酰辅酶A的热力学最优途径，文章探讨了如何通过增强电子供体（如H₂）的供应及优化关键酶（如CODH/ACS复合物）的表达来提升通量；

· 电能驱动与人工光合：这是最具前沿性的部分。文章详细介绍了微生物电合成及半人工光合系统，即利用纳米半导体材料（如硫化镉、硅纳米线）与非光合自养菌（如Sporomusa）进行界面耦合。这种“无机 - 有机”杂交系统能直接将太阳能或电能转化为化学能，驱动CO₂还原，有效规避了天然光合作用对光谱和生长条件的苛刻限制。

文章还系统总结了目前源于一碳碳源的化合物（如，CH₄）生产现状，例如针对，文章特别分析了并讨论了通过基因编辑提高嗜甲烷菌生长速率及拓宽其产物谱系（从生物质到萜类、生物塑料）的工程进展。

图1. 气态一碳化合物的微生物转化。该过程包含两个主要步骤：首先，利用太阳能、化学能或电能将气态一碳化合物转化为微生物可利用的液态一碳化合物；其次，微生物通过特定代谢途径将这些液态化合物转化为目标产物。

液态一碳化合物（甲醇、甲酸）的利用

对于液态C1化合物，文章讨论了其作为“理想生物炼制原料”的独特优势：高还原度、高水溶性、无气体传质限制且易于现有的发酵基础设施兼容。该部分重点阐述了从“天然菌株”到“人工细胞工厂”的演进策略（图2）：

· 天然甲基营养菌的挖掘：文章介绍了利用天然具备甲醇同化能力的微生物（如Methylobacterium、Pichia pastoris），通过优化其天然的核酮糖单磷酸（RuMP）循环等，实现低碳碳源的高效转化。

“人工细胞工厂”的合成生物学重构：文章详细描述了如何将甲醇或甲酸利用途径移植到大肠杆菌（E. coli）和酿酒酵母（S. cerevisiae）等成熟工业底盘上。并指出该策略的主要局限性并不在于外源完整低碳途径的引入，而在于如何调整工程菌内部代谢通路，增强其对于低碳碳源的耐受性以及利用。

· 甲醇利用：通过引入异源甲醇脱氢酶（Mdh）并重构非氧化糖酵解途径（NOG）或核酮糖单磷酸循环，使原本不能利用甲醇的宿主实现以甲醇为唯一碳源的生长。

· 甲酸利用：利用甲酸脱氢酶（Fdh）结合还原性甘氨酸途径（rGlyP）或木酮糖单磷酸循环（XuMP），构建直接同化甲酸的菌株。

· 毒性控制与代谢平衡：文章特别强调了液态C1转化中的甲醛毒性问题。总结了通过过表达甲醛清除酶、构建过氧化物酶体微区室（物理隔离毒性）以及动态调控戊糖磷酸供应等策略，来解决代谢通量与细胞存活之间的矛盾。

这些经过理性设计的“人工低碳细胞工厂”已成功用于生产异丁醇、乳酸、3-羟基丙酸、萜类化合物及多种氨基酸，展示了液态C1生物制造在规模化工业生产中的巨大潜力。

图2. 液态一碳化合物的微生物转化途径。该过程主要包含两个关键阶段：首先，液态一碳化合物通过不同代谢路径汇入中心代谢网络；其次，中心代谢中间体被进一步转化为目标产物。目前，如何高效驱动液态一碳化合物进入中心代谢（第一阶段）是该领域面临的主要挑战。

C1微生物细胞工厂构建中的挑战

C1微生物细胞工厂的构建面临底物活化能高、气体传质受限及能量供给不足（特别是 CO₂还原需大量 ATP/NADPH）的核心挑战，同时还需克服甲醛等中间代谢产物的细胞毒性、外源途径与宿主代谢网络不兼容导致的通量失衡，以及从实验室到工业化放大过程中系统稳定性差和产物谱系单一等瓶颈（图3）。对此，文章提出的应对策略包括：在能量端耦合光能（人工光合）、电能（微生物电合成）及化学能以优化电子传递与还原力供应；在设计端利用合成生物学 DBTL 循环理性选择并重构高效同化途径（如 WLP、RuMP、rGlyP），结合 AI 算法预测与高通量自动化筛选加速菌株迭代，并通过区室化隔离或动态调控增强宿主对毒性中间体的耐受性；最终旨在构建高效、稳定且具备合成非天然化合物能力的体内转化系统，实现从廉价一碳废弃物到高价值生物产品的可持续制造。

图3. 低碳非粮碳源微生物转化的关键挑战及应对策略。该过程面临的核心瓶颈在于能量输入效率不足以及有毒中间代谢产物的积累与利用困难；图中系统梳理了针对上述挑战的现有解决策略与技术路径。

总结与展望

文章紧扣国家“双碳”战略，一碳生物制造的关键在于突破气体传质效率低、能量供给不足及代谢中间体毒性这三个关键瓶颈，而目前基于全理性设计的策略存在显著缺陷，应深度融合人工智能与自动化技术，加速高效人工固碳途径设计与底盘细胞重构。通过构建稳定、高产的细胞工厂，推动二氧化碳、甲烷等废弃物向高值化学品转化，助力实现碳中和目标与生物经济可持续发展。

04 作者简介

曾安平 教授

曾安平, 德国工程院院士，2022年春全职受聘于西湖大学，任合成生物学和生物工程讲席教授，校级合成生物学与生物智造中心创始主任，Green Carbon顾问委。回国前是汉堡工业大学终身教授，生物过程与生物系统工程研究所所长, 生物化学工程专业负责人。1990年获布朗瑞克工业大学博士学位，历任德国国家生物技术研究中心(GBF, 现亥姆霍兹感染研究中心HZI) 生化工程部实验室负责人和基因组学部系统生物学课题组长，澳大利亚科学与工业研究院(CSIRO)研究员及美国明尼苏达大学研究员。2004年成为布朗瑞克工业大学兼职教授，2005年分别获聘三所德国大学生物化工及动物细胞系统生物学专业终身正教授，2006年起受聘于汉堡工业大学。曾任德国化学工程和生物技术协会专业委员会 “生物过程工程”及“系统与合成生物学”专家组成员,“新一代生物制造系统”专业委员会主任，多次成为欧盟、德国科学基金委、联邦教育科研部等大型科研合作项目首席科学家，专家委员会成员和主任。Wiley学术杂志Engineering in Life Sciences主编。

战春君 研究员

战春君，西湖大学研究员，国家级人才，浙江省千人，Green Carbon青年编委。博士以及博后期间致力于设计与改造微生物细胞代谢，构建新型绿色、低碳细胞工厂，并以此为基础促进低碳非粮碳源微生物转化的研究。近年来，基于合成生物学理念，系统采用模型预测、代谢工程以及酶工程等策略，从“碳源底物替代”- “碳硫途径增效” -“碳循环体系闭合”入手，通过强化“关键元件挖掘-途径整合优化-系统协调进化”，推进微生物在“碳达峰”、“碳中和”以及“绿色生物制造”中的应用并以第一作者在Nature Catalysis（封面）、Nature Metabolism、 Metabolic Engineering, Green Carbon以及Biotechnology and Bioengineering等行业内极具影响力的期刊上发表多篇与“低碳非粮碳源微生物转化”相关文章。

05 Green Carbon

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