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[转载]AI正在重写抗体药物的开发规则

已有 106 次阅读 2026-4-26 01:24 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

AI正在重写抗体药物的开发规则

Original 黄蕾华人抗体 2026年4月21日 19:30

十年同行，共筑抗体药未来｜诚邀您参加华人抗体协会2026年年会暨成立十周年庆典

，时长03:06

一场关于数据与算法的破局，正在生物医药领域悄然发生。先说一个行业里人尽皆知的困局做过抗体药物开发的人，都懂那种绝望。你花几个月时间做动物免疫，等抗体产生，再做噬菌体展示筛选，最后拿到一堆候选序列——却发现能用的寥寥无几，还不一定靶向想要的表位。整个流程走下来，少则半年，多则一年，钱烧了一大把，还不知道能不能出结果。这还只是"找到能结合的抗体"这一步。更难的问题是：你能不能从一开始，就精准设计出一个靶向特定表位、具备成药性的抗体？这个问题，困扰了整个领域太久了。AI来了，但新的困境随之而来过去几年，AI蛋白设计飞速发展。用于蛋白结构预测的AlphaFold横空出世，RoseTTAFold紧随其后，各种基于深度学习的蛋白设计工具更是层出不穷。听起来很美。但真正做抗体开发的人很快发现：AI设计非约束性的小蛋白（minibinder）还行，一到抗体格式，成功率就断崖式下跌。为什么？因为抗体不是普通蛋白。它有严格的"固定框架区+高变CDR区"结构逻辑，有复杂的折叠规则，还要同时满足靶向性、稳定性、成药性等多重约束。现有的AI工具，大多是为"通用蛋白设计"训练的，并不理解抗体的这套生物学语言。于是行业陷入了一个新的两难：好用的工具用不起—— 少数顶尖的闭源模型（比如JAM、Chai-2）确实有相当不错的实验成功率，但根本不对外开放，普通实验室望尘莫及；能用的工具不好用—— 开源方法要么计算量极大、成本高昂，要么实验成功率低得令人沮丧。大型药企有算力、有数据、有工具，越来越强。初创公司和学术实验室，却在原地踏步。这条"数据与算力鸿沟"，正在把整个行业撕裂成两个世界。两个来自不同方向的破局者就在这个关口，2025年前后，两个重磅动作几乎同时出现——一个来自学术创新前沿，一个来自产业巨头的战略开放。方向不同，但指向同一个目标：让AI驱动的抗体开发，真正普惠更多实验室。第一个破局：开源抗体从头设计的规模化验证2025年9月，Manifold Bio联合NVIDIA，发布了一项值得关注的成果。他们开发的mBER系统（Manifold Binder Engineering and Refinement），完成了目前已报道的最大规模AI驱动VHH抗体设计与实验验证：“设计了超过115万条VHH单域抗体序列，覆盖436个人源细胞表面蛋白靶点，通过噬菌体展示实验对145个靶点进行了全面筛选验证，产生了超1亿条蛋白-蛋白互作数据。”这个规模放在传统抗体开发语境里，是相当惊人的数字。但理解这项工作，需要先理解它的背景——以及它真正解决了什么、又没有解决什么。mBER的核心技术逻辑— 用通用折叠模型+生物学约束实现从头蛋白设计—并非全新的思路。事实上，在此之前先行者BindCraft证明了这条路线在一般蛋白结合剂设计上的有效性，发布更早的Germinal,也独立验证了“反向传播+先验约束”在抗体格式设计上的可行性。mBER真正的贡献，不在于提出了全新的算法思路，而在于将这条路线推向了前所未有的规模，并用系统性的湿实验数据加以验证。mBER的技术路线：约束引导，无需重新训练模型mBER基于ColabDesign框架开发，核心在于无需对AlphaFold或任何底层模型进行任何额外训练或微调，只通过两种精准的生物学约束来引导设计。结构模板引导：用NanoBodyBuilder2生成参考结构模板，固定抗体框架区的结构约束，保留CDR区的灵活性，并精准锁定靶点的热点表位区域。这相当于给模型设置明确的"导航路线"，而不是让它在化学空间里盲目搜索。蛋白语言模型序列先验：用ESM2对CDR区的氨基酸概率分布进行预测，生成符合天然抗体序列规律的先验分布，作为整个优化过程的初始值和偏置项。这解决了传统工具CDR区设计容易生成无法折叠序列的核心问题。两种约束叠加，通过基于AlphaFold-Multimer的端到端反向传播优化，直接在序列空间迭代——在不重训底层模型的前提下，实现抗体格式的精准设计。

实验数据：规模命中率，而非亲和力突破mBER的实验数据，来自真实的噬菌体展示筛选：

78个靶点获得了特异性结合的阳性克隆，靶点成功率超过53%；
经过ipTM（界面预测模板匹配分散）评分过滤后，针对优势表位的特异性结合率最高达到38%；
ipTM过滤仅对靶向性结合有效，不增加非特异性结合风险。

这里有一个重要的背景需要说明：这些数据体现的是"能否找到结合信号"，而非抗体的亲和力水平。从噬菌体展示筛选阳性，到真正具备临床价值的高亲和力抗体，中间还有相当长的优化路径。mBER展示的是从头设计在靶点覆盖广度上的价值，而不是直接输出可用药候选物的能力。研究还验证了表位精准靶向的能力：针对PD-L1靶点，mBER设计的阳性结合剂自发收敛到了与已上市药物阿替利珠单抗高度重合的优势表位——这说明模型确实能够识别靶点的可成药区域，而不只是随机找到一个能结合的位置。规模验证的意义：数据本身就是贡献与NVIDIA合作完成的算力优化，是这项工作不可忽视的组成部分。百万条序列的并行设计、超1亿条互作数据的系统分析——这种规模的实验数据集本身，就是对领域的贡献。第二个破局：礼来把十亿美元的数据资产打开了几乎在同一时期，故事的另一面在产业端展开。2025年9月，礼来公司（Eli Lilly）正式推出TuneLab AI/ML药物发现平台。这件事的突破性，在于礼来做了一个在大型药企中前所未有的决定：把自己花了数十年、投入超过10亿美元积累的专有研发数据训练出的AI模型，向外部生物技术公司开放。包括成功的候选分子数据，也包括大量失败实验的数据。礼来首席AI官Thomas Fuchs说了一句很有意思的话：失败实验"具有巨大的价值"，因为它们告诉模型"什么路径走不通"。对于训练AI来说，"负样本"和"正样本"同样重要。而大多数小型生物技术公司，根本没有足够的失败实验数据——因为做实验要花钱，失败了往往就扔掉了，没人系统地记录和利用。礼来用十亿美元的投入，把这些"走不通的路"全都记下来了，现在通过TuneLab，把这份地图开放给了整个行业。联邦学习：数据不动，模型进化开放的最大顾虑，是数据安全和知识产权。TuneLab给出的解法是联邦学习（Federated Learning）架构，由第三方公司Rhino Federated Computing托管，基于英伟达NV FLARE框架构建。逻辑很简单：模型走向数据，数据不离开本地。礼来的全局模型被分发到每个合作方的本地系统，合作方用自己的数据在本地训练，只把加密的模型权重更新发送回来，原始数据从不离开合作方的服务器。这样，外部公司可以在不暴露自身分子信息的前提下，使用礼来的先进模型；同时，合作方的训练反馈又帮助模型持续进化。礼来自己也把数据投入平台训练——这不是一个单向输出的工具，而是一个真正的共同学习系统。TuneLab能做什么？目前TuneLab聚焦两个核心场景：一是小分子ADMET预测。涵盖吸收、分布、代谢、排泄和毒性全套体外预测，以及正在开发中的体内药代动力学预测——这有望直接减少临床前动物测试，与FDA推动新方法学减少动物实验的方向高度吻合。二是抗体可开发性评估。针对抗体药物的六大"致命风险"——聚集、热稳定性、非特异性结合、溶解度、化学降解、粘度——通过图神经网络等技术实现高通量预测，在分子设计阶段就过滤掉不具备成药性的候选物。而TuneLab与Benchling、Schrödinger、Revvity等主流科研工作流平台的深度整合，意味着这些能力可以直接嵌入生物技术公司已有的研发流程，而不需要另起炉灶。两条路，各自的真实价值回头看，mBER和TuneLab代表了破解"AI抗体开发困局"的两条不同路径：mBER的价值，在于验证了一套可复现的设计范式。它确立了"约束引导通用模型"在抗体从头设计上的可行性，用工业级规模的实验数据为这条路线做了系统背书。对于希望精准设计少量高质量候选物、再推进湿实验验证的团队，这套开源框架提供了真实可用的工具。其局限在于：亲和力优化仍需后续工作，大规模实验验证的门槛依然存在，普通实验室需要审慎评估自己的实际需求。TuneLab的价值，在于重构了数据资产的流通方式。把大药企十亿美元级的专有数据积累，通过联邦学习转化为行业的共享智能基础设施——这在制药工业史上是真正的头一次。对中小生物技术公司而言，它提供的不是从头设计能力，而是基于工业级数据的性质预测与风险筛查能力，帮助在早期淘汰注定失败的候选物。两条路，方向不同，但都在做同一件事：降低AI驱动抗体开发的门槛，让更多团队能够站在更高的起点上。这意味着什么？对整个行业而言，这两件事加在一起，正在重塑抗体药物开发的若干环节。早期筛选效率将显著提升。AI从头设计能够在计算层完成大量候选物的初步筛选和排除，将进入湿实验验证的序列质量大幅提高。即便不能直接输出可用药候选物，把"无效的路"提前排除，本身就是巨大的价值。表位精准靶向成为可能。传统的"盲筛"方式无法精准控制抗体靶向哪个表位，而AI从头设计天然具备表位靶向能力。对于需要阻断特定蛋白互作的治疗策略，这是真正有意义的进步。数据资产的流通逻辑正在改变。TuneLab代表的不只是一个工具平台，而是一种新的产业协作模式——大药企的历史数据积累，通过隐私保护机制转化为全行业可共享的智能资产。这种模式一旦被验证，可能被更多大型药企效仿。还有哪些挑战没有解决？当然，我们也要保持清醒。mBER的实验验证目前停留在噬菌体展示阶段，展示的是结合信号的存在；真实的结合模式尚未经过晶体学或冷冻电镜的原子级验证；更重要的是，从头设计到高亲和力成药候选物之间，仍然需要大量的亲和力成熟和工程优化工作，这部分并不是当前开源设计工具的强项。TuneLab的影响需要更长时间才能评估：联邦学习的协作生态能否真正建立起良性循环？开放数据能否真正转化为合作方的研发效率提升？这些问题，市场会给出答案。从AI设计到临床可用的抗体药物，中间还有一段路要走——亲和力成熟、免疫原性评估、体内药效验证、生产工艺开发……每一步都是真实的挑战。AI改变的，是这条链条上的部分环节，而不是整个链条。理解这一点，比夸大它的意义更重要。写在最后抗体药物是生物医药的核心赛道，已有超过100种FDA批准的抗体药物，市场规模超过3000亿美元。而整个行业的研发效率，长期以来受制于数据壁垒和算法瓶颈。mBER和TuneLab，以各自不同的方式，在2025年同时给出了各有侧重的解法。前者构成了"约束引导通用模型"这条设计路线的系统验证，用规模化的湿实验数据证明了其在抗体格式上的可行性——尽管亲和力优化和普通实验室的可及性仍是待解的问题。后者把大型药企的历史数据积累转化为行业共享智能，在隐私保护框架内重新定义了"数据资产"的流通方式。这不只是两项技术进步，而是行业底层逻辑的局部重构。数据从封闭资产变成生态货币，算法从专有工具变成开源公器，大型药企从终局整合者转向前端基础设施提供者，中小生物技术公司从被筛选对象变成共同创新者。这个过程不会一夜完成，也不会没有阻力。但方向，已经很清晰了。作者：黄蕾审阅：许锦波本文综合整理自Manifold Bio与NVIDIA联合发布的mBER系统研究成果（bioRxiv预印本，2025年9月）及礼来公司TuneLab平台相关资料，供行业参考。【参考文献】1. mBER核心研究原文：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.26.678877v12. Manifold Bio与NVIDIA合作发布原文：https://www.businesswire.com/news/home/20260316813944/en/Manifold-Bio-Demonstrates-Million-Scale-Experimental-Validation-of-AI-Driven-Protein-Binder-Design-with-NVIDIA

2026年5月9日至10日，华人抗体协会（ChAbS）将在美国马萨诸塞州剑桥市（Cambridge, MA）举办2026年年会暨成立十周年庆典。本次大会以“十年同行，共铸抗体药未来”（10 Years Together: Forging the Future of Antibody Therapeutics）为主题，邀请抗体药行业领军人物、学术大咖、创业者等一同展望下一个十年。重磅会议议程和嘉宾已公布。

5月10日下午的Session 2将围绕“AI+抗体”话题，由Altruist Biologics CEO Kaisong Zhou、Aukera Biotechnologies CEO Weian Zhao带来两场演讲，并由Weian Zhao、Surge Biswas、Yu Qiu、Kevin Yang、Per Jr. Greisen等重磅嘉宾展开圆桌讨论：“Designing the Future: How AI Will Reshape Antibody Therapeutics by 2030”。即日起，华人抗体协会2026年会启动在线注册，欢迎各位报名。

华人抗体协会2026年年会注册自即日起，华人抗体协会2026年会启动On-line注册，相关注册方式如下，请访问：https://www.chabs.org/events-1/2026-annual-conference或扫描以下二维码，或点击文末左下角原文链接。华人抗体协会会员优享25%折扣，欢迎大家注册华人抗体协会会员（注册链接https://www.chabs.org/become-a-member-new）或请点击二维码注册年会,最后，再次诚邀各位参加华人抗体2026年会暨十年庆典，更多关于活动详情，请关注华人抗体协会公众号及官方网站后续更新。下一个十年，华人抗体协会将继续与您同行。华人抗体协会华人抗体协会（ChAbS）是一个聚焦于治疗性抗体领域的独立的、非营利、非政府性质的全球性专业组织。协会的宗旨是致力于打造一个全球性抗体领域的交流、沟通与合作的专业性平台。协会与牛津大学出版社合作出版其官方期刊《Antibody Therapeutics》，该期刊已被 ESCI、PubMed 和 Scopus 收录。