华人抗体 华人抗体 2026年4月24日 19:30

免疫检查点阻断（ICB）与抗血管生成疗法的联合应用已在多种实体瘤临床治疗中证明了其协同潜力。然而，如何通过单一分子实现更优的靶向效率、更强的效应功能以及更简便给药方式，是新一代抗体药物开发的重点。近期，发表于Antibody Therapeutics的研究详细阐述了 IMM2510 的分子设计及其在体外、体内的强效抗肿瘤活性。🔗 原文链接：https://doi.org/10.1093/abt/tbag002，或点击文末“阅读原文”直达期刊原文一、分子设计与生化特性：多功能性的融合IMM2510 是一款创新的双特异性抗体，其结构设计充分考虑了靶向精准度与免疫杀伤力的平衡。1. 结构组成IMM2510 是通过将人源 VEGFR1的第二结构域（Domain2, D2）融合到抗人PD-L1重链的 N 末端构建而成。这种设计使其能够同时结合免疫检查点靶点（PD-L1）和血管内皮生长因子（VEGF）。2. Fc 改造该分子采用了经过基因工程改造的IgG1 Fc 段，旨在增强其与 Fcγ 受体的结合能力，从而强化抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。3. 多靶点亲和力SPR分析显示，IMM2510 对 PD-L1 表现出高亲和力（10^-9 M 级别，同时能够强力结合 VEGF 家族成员，包括  VEGF-A、VEGF-B 以及胎盘生长因子（PlGF）。图1：IMM2510 的分子结构示意图及其对 PD-L1 和 VEGF 家族成员的多重结合亲和力分析二、体外功能验证：阻断与激活的双重效应研究团队通过一系列生化和细胞实验验证了IMM2510 的生物学功能。1. 通路阻断IMM2510 能有效竞争性阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，同时阻断VEGF 与      VEGFR1/VEGFR2 的结合。2. 抗内皮细胞增殖在 HUVEC（人脐静脉内皮细胞）增殖实验中，IMM2510 显著抑制了由 VEGF165 诱导的细胞增殖，其效力与贝伐珠单抗（Bevacizumab）相当。3. 免疫激活在混合淋巴细胞反应（MLR）实验中，IMM2510 能够显著上调IL-2 和 IFN-γ 的分泌，证明其具备逆转 PD-L1 介导的 T 细胞抑制的能力。4. 强化的效应功能实验证明，IMM2510 诱导的针对 PD-L1 高表达肿瘤细胞（如NCI-H1975）的 ADCC 和 ADCP 活性显著强于单纯的抗PD-L1 单抗或非Fc 增强型对照。三、独特的协同绑定特性（Co-binding Property）该研究中一个极具临床意义的发现是IMM2510 的“协同绑定”现象。研究人员发现，当预先孵育 VEGF165 后，IMM2510 与细胞表面 PD-L1 的结合能力得到了增强。实验数据显示，在 VEGF165 存在的情况下，IMM2510 表现出更强的免疫检查点阻断活性。这种特性意味着在肿瘤微环境（TME），即 VEGF 高表达的环境中，IMM2510可能会表现出更强的靶向富集和生物学活性。图2：VEGF165 能够显著增强 IMM2510 与细胞表面 PD-L1 的协同结合活性四、动物模型抗肿瘤活性：优于联合用药的疗效为了验证IMM2510 的体内药效，研究者在多种小鼠模型中进行了详尽测试。1. MC38-hPD-L1同基因模型在人源化 PD-L1 的 MC38 结肠癌模型中，IMM2510 表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性。在等剂量比较中，IMM2510 的抑瘤率（TGI）显著高于抗 PD-L1 单抗与 VEGF 诱饵受体的物理联合用药。图3: 体内抑瘤曲线 - MC38-hPD-L1 模型2. 异种移植模型（NSCLC与 TNBC）1）在HCC827（非小细胞肺癌）模型中，低剂量的 IMM2510 即可导致部分肿瘤消退。2）在MDA-MB-231（三阴性乳腺癌）模型中，IMM2510 同样展示了优于对照组的抑瘤效果。3. 药代动力学（PK）在大鼠和食蟹猴中的PK 研究显示，IMM2510具有良好的药代动力学特性，其半衰期符合IgG 型抗体的特征，支持临床给药频率的设定。五、结论与未来展望综上所述，IMM2510作为一种新型PD-L1/VEGF 双抗，具备以下关键优势：1. 三位一体的作用机制：集免疫检查点阻断、抗血管生成、以及强化的 Fc 效应（ADCC/ADCP）于一身。2. 优化的分子设计：相比单抗联合治疗，其结构在肿瘤微环境中的协同绑定能力提供了更高的生物学效率。3. 强大的临床前证据：在多种难治性实体瘤模型中展示了卓越的肿瘤抑制能力。目前，IMM2510正在进行临床开发。其临床前的成功为解决PD-1/PD-L1 耐药以及提高抗血管生成药物疗效提供了新的策略方向。

《Antibody Therapeutics》是华人抗体协会（ChAbS）的旗下期刊，由牛津大学出版社（Oxford University Press）出版。作为一本同行评审的开放获取期刊，Antibody Therapeutics 为全球科学界提供了一个平台，用于发表治疗性抗体在发现、研究、开发及相关方法学方面的最新进展与挑战。该期刊已被ESCI（影响因子=4.5）、Scopus（CiteScore=8.4）及PubMed Central等主要文献数据库收录。

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